צוות מאוניברסיטת ברצלונה עיצב ואימת במודלים של בעלי חיים תרכובת חדשנית בעלת מנגנון פעולה חלוצי לטיפול במחלת האלצהיימר. בניגוד לתרופות הנוכחיות, אשר מסירות בעיקר פלאק בטא עמילואיד המצטבר במוח, תרופה ניסויית חדשה זו מתכנתת מחדש את האפיגנום הנוירוני על ידי תיקון שינויים בביטוי הגנים התורמים להתקדמות המחלה. תוצאות המחקר הזה, שפורסמו ב טיפול מולקולריפתחו את הדלת לאסטרטגיה טיפולית מבוססת אפיגנטי להילחם במחלת האלצהיימר.
התרכובת FLAV-27 מייצגת גישה חדשנית ומבטיחה למחלת אלצהיימר, עם פוטנציאל לשנות את תהליך המחלה, שכן היא פועלת לא רק על הסימפטומים שלה או על סמן ביולוגי פתולוגי יחיד, אלא ישירות על המנגנונים המולקולריים הבסיסיים שלה".
איינה בלבר, חוקרת במכון UB למדעי המוח (UBneuro) והמחברת הראשונה של המאמר
את המחקר הובילו פרופסור כריסטיאן גרינאן ופרופסור מרסה פאלאס, מהפקולטה למדעי הרוקחות והמזון, בהשתתפות חוקרים מ-UBneuro ו-CIBER Area for Neurodegenerative Diseases (CIBERNED), וכן UB Institute of Biomedicine (IBUB), המכון לתזונה ובטיחות מזון, המכון הלאומי למחקר ובטיחות במזון (INSA-UB) ו-Sunyer National Research Institute (INSA-UB). ומוסדות בינלאומיים.
מעבר לחלבון בטא עמילואיד: מטרה אפיגנטית חדשה
התרופות המאושרות כיום לטיפול באלצהיימר, כמו לקנמב ודוננמאב, הן נוגדנים חד שבטיים הפועלים על ידי הסרת פלאק חלבון בטא עמילואיד מהמוח. "למרות שהם מייצגים פריצת דרך, היעילות שלהם מוגבלת, שכן הם מאטים רק את הירידה הקוגניטיבית ב-27% עד 35%, יש להם מספר תופעות לוואי והם מטפלים רק בחלק של הפתולוגיה שנגרם מהצטברות בטא עמילואיד", מסבירים החוקרים.
לעומת זאת, FLAV-27 פועל בצורה שונה לחלוטין: זהו המעכב הראשון בקבוצתו שמשפיע על האנזים G9a, החיוני בוויסות האפיגנטי של המוח מכיוון שהוא עוזר להשתיק גנים שהם בסיסיים להתפתחות נוירונים, פלסטיות סינפטית וגיבוש זיכרון.
כדי לעכב את G9a, התרופה החדשה מונעת גישה על ידי המולקולה הטבעית S-adenosylmethionine (SAM), שהאנזים צריך כדי לשנות את ה-DNA. כך הוא מאט את חוסר הוויסות האפיגנטי, האופיינית למחלת אלצהיימר, ומאפשר לנוירונים לחזור לתפקוד תקין.
התאוששות קוגניטיבית פונקציונלית במודלים של בעלי חיים
המחקר מראה שעיכוב G9a עם FLAV-27 לא רק מפחית סמנים פתולוגיים קלאסיים, כמו חלבון בטא עמילואיד וטאו פוספוריל, המצטברים במוחם של אנשים עם מחלת אלצהיימר, אלא גם משקם את התפקוד הקוגניטיבי, ההתנהגות החברתית ואת המבנה של סינפסות עצביות במודלים שונים: מ. בַּמַבחֵנָה מבחני, דרך התולעת סי elegans – שבו הוא משפר את הניידות, תוחלת החיים והנשימה המיטוכונדריאלית – למודלים עכברים של מחלת אלצהיימר מאוחרת ומוקדמת. "במודלים אלה יש עדויות לשיפור בזיכרון לטווח קצר וארוך, בזיכרון מרחבי ובחברותיות, המדגימות לא רק השפעה על סמנים מולקולריים, אלא גם התאוששות קוגניטיבית תפקודית", מדגישים החוקרים.
לדברי המחברים, תוצאות אלו מאשרות כי חוסר ויסות אפיגנטי – שינויים במנגנונים הכימיים הקובעים אילו גנים מופעלים או לא מבלי לשנות את רצף ה-DNA – אינו רק תופעת לוואי של מחלת אלצהיימר, אלא מנגנון פעיל וניתן לשליטה המקשר בין המאפיינים הפתולוגיים העיקריים של המחלה, כגון חלבוני בטא עמילואיד וטאו, דלקת עצבית, ותפקוד לקוי אפיגני נפוץ.
זה פותח את הדלת לקטגוריה חדשה של טיפולים: טיפולים לשינוי מחלה אפיגנטי, שיכולים להשלים או אפילו להחליף את האסטרטגיות הנוכחיות, המבוססות אך ורק על חיסול בטא עמילואיד.
סמנים ביולוגיים בדם לניטור הטיפול
ממצא מרכזי שמוסיף לערך התרגום של טיפול זה הוא זיהוי של סמן ביולוגי שניתן למדוד הן במוח והן בפלסמת הדם של החולים. הצוות מצא כי הסמן האפיגנטי H3K9me2, החלבון SMOC1 ומולקולת p-tau181 מוגברים באופן משמעותי וכי רמות הדם שלהם מתואמות ישירות עם תסמינים כמו הצטברות חלבון טאו, דלקת עצבית ומידת הפגיעה הקוגניטיבית. כאשר FLAV-27 מנוהל במודלים של בעלי חיים, האינדיקטורים הללו חוזרים לרמות נורמליות, במקביל להתאוששות קוגניטיבית.
הזמינות של אינדיקטורים ביו היקפיים אלה היא אחד ההיבטים המרכזיים המבדילים את FLAV-27 מתרופות אחרות בפיתוח. "יש לה השלכות חשובות על ניסויים קליניים עתידיים, שכן היא תאפשר בחירה של חולים מתאימים באמצעות בדיקת דם פשוטה, מעקב אחר הטיפול והוכחה שהתרופה אכן משנה את היעד הטיפולי שלה", מדגישים המחברים.
לקראת ניסויים בבני אדם: הספין-אוף Flavii Therapeutics
למרות התוצאות המבטיחות הללו, FLAV-27 עדיין צריך לעבור שלבים נוספים לפני שניתן להתחיל ניסויים קליניים בבני אדם. בשלב הפרה-קליני המתקדם בשלב זה, השלבים הבאים כוללים מחקרי טוקסיקולוגיה רגולטוריים בשני מיני בעלי חיים לפחות, קבלת טופס התרופות והכנת התיק הרגולטורי להגשת בקשה לאישור ניסויים קליניים מהסוכנויות הרלוונטיות, תהליך שיימשך שנים.
את השלב החדש הזה יוביל Flavii Therapeutics, ספין-אוף מה-UB שנוסדה ב-2025 ובעלת הרישיון הבלעדי ל-FLAV-27. החברה תיקח על עצמה את הפיתוח הפרה-קליני והקליני של התרופה, כמו גם את ניהול הקניין הרוחני וגיוס כספים, במטרה להמיר את הידע שנוצר ב-UB לטיפולים חדשים במחלות של מערכת העצבים המרכזית כמו אלצהיימר.
המחקר הוא תוצאה של שיתוף פעולה בין UB ומספר מרכזים ואוניברסיטאות בינלאומיות, כגון Universitat Autònoma de Barcelona, University of A Coruña, Universitat Internacional de Catalunya, CIBER Area for Physiopathology of Obesity and Nutrition (CIBEROBN), University of Santiago de Compostela, the Hospital de la Santa Creu Headquarter for Southern University Research. ולימודים מתקדמים של המכון הפוליטכני הלאומי (Cinvestav) במקסיקו, הקמפוס הרפואי של אוניברסיטת קולורדו אנשוץ (ארצות הברית), University College London (בריטניה), אוניברסיטת Quaid-i-Azam (פקיסטן) והאוניברסיטה המרכזית של רג'סטאן (הודו).
