מחקר פורץ דרך מראה ששתי תרופות לסרטן שהוחזרו מחדש, בשילוב, יכולות לתקן תפקוד מורכב של תאי מוח ולהחזיר את הזיכרון במודלי העכבר של אלצהיימר, ומציע תקווה לטיפולים חדשים רב-ממוקדים.
מחקר: טיפול משולב לתיקון רשת המכוונת תאים למחלת אלצהיימר. קרדיט תמונה: קטריה קון / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָאקבוצה של חוקרים בדקה אם שילוב של מעכב הארומטאז Letrozole ומעכב הטופואיזומראז I Irinotecan עלולים להפוך הפרעות טרנסקריפטומיות ספציפיות לתאים ולשפר את הקוגניציה והפתולוגיה במודלים של מחלת אלצהיימר (AD).
רֶקַע
כל שלוש שניות, מישהו מפתח דמנציה, ולמעלה מ- 50 מיליון אנשים ברחבי העולם חיים כיום עם AD, דמות תחזית לשלושה עד שנת 2050. נוגדנים מונוקלוניים קיימים מאטים את הצטברות הבטא העמילואיד (Aβ) ובכל זאת משאירים את מרבית החולים פגועים באופן קוגניטיבי, חלקית מכיוון ש- AD כרוכה בתפקוד נוירוני וזוליות זה בזה.
מחקרים אחרונים של רצף RNA של גרעין חד-גרעיני (snRNA-seq) חשפו כי נוירונים מעוררים, נוירונים מעכבים, מיקרוגליה, אסטרוציטים ותאי מבשר אוליגנדנדרוציטים (OPCs) כל אחד מהם עוקב אחר תוכניות שונות ועם זאת אינטראקציה.
החזרת תרופות מאושרות מחדש מציעה מסלול מהיר יותר ובטוח יותר להתערבות, אך מועמדים יעדים יחידים כמעט ולא מתמודדים עם ההטרוגניות הסלולרית הזו. לפיכך, תיקון רשתות מרובות תאים מצדיק חקר.
המחקר זיהה 25 תרופות עם השפעות חזויות של רב-תאים, אך רק חמש הראו סיכון מופחת של AD ברשומות קליניות בבני אדם, כולל Letrozole ו- Irinotecan, אשר קיבלו סדר עדיפויות לצורך מיקודם העצבי והגוליה המשלים. מחקר נוסף צריך לקבוע אם משטרי פעולה כפולים מתורגמים לתועלת קלינית עמידה ולהתייחס לתגובות הספציפיות למין שנצפו במודלים פרה-קליניים.
על המחקר
החוקרים הכו תחילה משולבים משולבים אנושיים לאחר המוות snRNA-seq מערכי נתונים משלושה מחקרים עצמאיים כדי לייצר חתימות ביטוי ספציפיות לתאים. לאחר מכן הם תואמים את אלה כנגד מפת הקישוריות (CMAP) Compendium, מאגר נתונים של הפרעות תרופות בעיקר באמצעות קווי תאי סרטן, כדי לזהות תרופות שפרופילי ההפרעה שלהן מתואמים הפוך עם דפוסי המחלה.
ניתוח רשומה רפואית אלקטרונית (EMR) של 1.4 מיליון מבוגרים בגילאי 65 שנים ברחבי שש מערכות בריאות באוניברסיטת קליפורניה חשפו כי חשיפה לטרוזול או אירינוטקאן מתואמת עם שכיחות נמוכה יותר של AD לאחר התאמה תואמת נטייה לדמוגרפיה, קומורבידציות ואינדיקציות לסרטן.
ראוי לציין כי לחולי סרטן יש סיכון נמוך יותר ב- AD, והשפעותיו של Letrozole אצל גברים היו חד משמעיות בגלל נתונים מוגבלים.
כדי לאמת את הסיבתיות, החוקרים חצו עכברים המייצרים יתר על המידה עמילואידים עם עכברים טרנסגניים (PS19) מוטנטים (PS19). הם הקצו 20 בעלי חיים מאוזנים מין, כפול טרנסגני לכל אחת מארבע קבוצות: רכב, letrozole (1 מ"ג/ק"ג), אירינוטקאן (10 מ"ג/ק"ג), או השילוב, הועברו כל יום אחר על ידי הזרקה תוך רחמית במשך שלושה חודשים, החל מ -4-5 חודשים של גיל.
מבוך המים של מוריס העריך את הלמידה המרחבית, בעוד שמוחם עברו נפח שחור סודן, כתמי Aβ של Thioflavin S, AT8 TAU זרחני (P-TAU) אימונופורורצנציה, IBA1 מיקרוגליאלי ו- GFAP אסטרוציטים, בתוספת ספירות נוירוניות של NEUN. ספריות SNRNA-seq מקבילות של היפוקמפוס הוכנו באמצעות טכנולוגיית כרום של 10x Genomics ונותחו באמצעות אשכולות UMAP למיפוי משמרות טרנסקריפטומיות הנגרמות על ידי תרופות.
תוצאות המחקר
במהלך שישה ימים של אימוני פלטפורמה נסתרים, השהיית השחייה לא הייתה שונה בין הקבוצות, ואישרו ביצועים שווים של קו הבסיס בשתי הקבוצות. בניסויים בדיקה, רק עכברים שטופלו בשילוב בילו משמעותית יותר זמן ועשו מעברים רבים יותר ברבע היעד בשני 24 שעות וגם 72 שעות, והדגימו התאוששות של זיכרון מרחבי קצר וארוך. לעומת זאת, סוכנים בודדים הראו תועלת חלקית אצל גברים, ואילו הנקבות ראו שיפור זניח. חדות ראייה ותנועתיות לא היו משתנות, למעט מבלבלים סנסורימוטור.
מבחינה מורפולוגית, כל הטיפולים הפחיתו את האטרופיה של ההיפוקמפוס, אך השילוב השיג את שימור הנפח הגדול ביותר. נטל רובד ה- Aβ נפל על קבוצות, ובכל זאת התצהיר P-TAU ירד רק לטיפול כפול, תוך התאמה ליעילותו הקוגניטיבית הייחודית.
Irinotecan, לבד או בשילוב, הפחיתו את המיקרוגליוזיס (אזור IBA1), ומונותרפיה של Letrozole הצליחו באופן משמעותי אובדן עצבי CA1, ואילו אסטרוציטוזיס (GFAP) צנח בצניעות תחת אירינוטקאן בלבד. מבחינה מכנית, Letrozole שמרו נוירונים בזמן שדלקת גלייה של אירינוטקאן מזג – השפעות ששילבו תוספות.
ברמה הטרנסקריפטומית, הטיפול המשולב הרחיב את הפרופורציות של נוירונים פירמידאליים CA1 ו- CA3 בתוך גרעיני היפוקמפוס. ניתוח תקשורת תאים תאים הראה איתות היפראקטיבי חטוף מגליה לנוירונים. על פני שישה סוגי תאים עיקריים, המשטר הסדיר גנים חתימה על AD, ובמיוחד נורמליזציה של ביטוי APOE במיקרוגליה, אסטרוציטים ו- OPC.
העשרת גנים אונטולוגיה קשרה גנים עצביים הפוכים לאיתות אסטרוגן ופלסטיות סינפטית, תוך התאמה עם חסימת הארומטאז של Letrozole, ואילו היפוך הגליה הדגישו את הפחתת הלחץ החמצוני והובלת כולסטרול, עיצור עם הפרופיל האנטי דלקתי של Irinotecan.
מסקנות
לסיכום, השילוב של Letrozole-irinotecan העביר טיפול מתכנס, מכוון מסוג תאים, שעבר על מונותרפיה על ידי שחזור הזיכרון, כיווץ לוחות Aβ, הורידו את התצהיר P-TAU, הפחתת מיקרוגליוזיס ואסטרוציטוזיס ושימור נוירונים היפוקמפלים. snRNA-seq אישר את רשתות הגנים הספציפיות למחלות משטרות על פני נוירונים וגליה.
תוצאות פרה-קליניות אלה, המותאמות על ידי אזהרות מתודולוגיות (למשל, חתימות תרופתיות הנגזרות מסרטן), תומכות באסטרטגיות רב-יעדיות שהוחזרו מחדש עבור AD ומצדיקות ניסויים קליניים בודקים את הצמד נגד סרטן במחיר סביר באוכלוסיות בסיכון, תוך התמקדות ביעילות ספציפית למין.
