חוקרים במרכז הסרטן Musc Hollings גילו נשק שעלול להיות חזק במאבק נגד סרטן הראש והצוואר. התרופה החדשה, שעדיין במחקרים פרה -קליניים, תוקפת תאים סרטניים מבפנים על ידי פגיעה במיטוכונדריה שלהם, מפעלי האנרגיה של התאים.
המחקר, שפורסם ב מחקר סרטןהובל על ידי Besim Ogretmen, Ph.D., מנהל חבר למדע בסיסי בהולינגס ומנהל המשאב המשותף של הולינגס ליפידומיקה.
צוות המחקר הרב -תחומי נועד לדכא את צמיחת הגידול בקרצינומה של תאי קשקש ראש וצוואר, סרטן שמתפתח בתאים המצפים את הראש והצוואר, כמו באף, בפה ובגרון. צורה אגרסיבית מאוד זו של סרטן עמידה בפני טיפול, ומספר משמעותי של חולים המקבלים טיפול סטנדרטי רואים את החזרת הסרטן שלהם. גם כאשר הם יעילים, טיפולים סטנדרטיים אלה יכולים להשפיע על רחב, להרוג תאים לא סרטניים כמו גם סרטניים ולהפעיל תופעות לוואי מתישות.
כדי להתגבר על סוגיות אלה, החוקרים פיתחו ובדקו תרכובת חדשה בשם LCL768. LCL768 הוא צורה סינתטית של סרמיד, מולקולת שומן שנמצאת באופן טבעי בתאים.
סרמידות חשובות לתפקוד תאים בריאים והוכחו כגורמים למוות תאים תחת לחץ. סרטן ראש וצוואר רבים דלים בשומן מועיל זה, המתייחס לתוצאות גרועות יותר בקרב חולים ותורם לצמיחה האגרסיבית של הגידולים.
פעולות התרופה היו תלויות ביכולתה להגדיל את הרמות של סרמיד ספציפי הנקרא C18-ceramide בתוך המיטוכונדריה של תאי סרטן. כאשר רמות ה- C18 עלו, הוא קבע תהליך שנקרא מיטופגיה, שבאמצעותו תאים מסירים מיטוכונדריה פגומה או מיותרת. הצמיחה של תאי סרטן מסתמכת מאוד על המיטוכונדריה, וכאשר הם נהרסים, תאי הסרטן נגמרים מהאנרגיה ומתים.
LCL768 מנתק למעשה את אספקת החשמל לתאי סרטן. ברגע שהמיטוכונדריה שלהם נעלמים, התאים כבר לא יכולים לצמוח או לשרוד. "
Besim Ogretmen, Ph.D., מנהל חבר למדע בסיסי בהולינגס ומנהל המשאב המשותף של הולינגס ליפידומיקה
בנוסף לפירוק המיטוכונדריה, LCL768 שיבש מסלול מטבולי מרכזי. זה עשה זאת על ידי חסימת Fumarate, מולקולה חשובה במחזור האנרגיה של התא. ללא Fumarate, תאי סרטן נפגעו עוד יותר בייצור האנרגיה שלהם. יחד, השילוב של הצטברות C18-ceramide והדלדלות פומאראט יצר התקף כפול שגרם למוות של תאי סרטן.
"התוצאות שלנו חושפות חולשה מטבולית בתאי סרטן אלה", הסבירו אנשי האגרטמנים. "על ידי הפעלת מיטופגיה והדלדת Fumarate, LCL768 סגירת מנגנוני ההישרדות של תאי סרטן בשתי חזיתות, וממוקדים הן למיטוכונדריה והן למטבוליזם שלהם."
הצוות בדק את LCL768 במודלים של עכברים של סרטן ראש וצוואר וגידולים שגדלו במעבדה העשויים מרקמות חולה בפועל. בשני המקרים, התרופה הובילה לעלייה משמעותית ב- C18-Ceramide המיטוכונדריאלי.
לאחר הטיפול, תאי סרטן הראו סימנים ברורים של מיטופגיה וקריסה מטבולית, מה שהביא להאט את צמיחת הגידול. בתמיכה בממצא זה, לספק לתאים את Fumarate הפך כמעט לחלוטין את ההשפעות המעכבות של LCL768 והוביל את הגידולים לצמוח מחדש במהירות.
החוקרים מדגישים את LCL768 כדרך חדשה פוטנציאלית לכוון לפגיעות בסרטן הראש והצוואר. מה שמייחד גישה זו הוא היעילות שלה-LCL768 שניהם בונים סרמיד הריגת גידולים ומשבש חלק מרכזי בחילוף החומרים של תאי הסרטן. חשוב לציין כי לתרופה הייתה השפעה מועטה על רקמות בריאות, מה שמרמז שהיא עשויה להציע אלטרנטיבה בטוחה יותר לכימותרפיה והקרנות.
"מיקוד מדויק זה עלול להוביל לפחות תופעות לוואי מאשר כימותרפיה או הקרנות, מה שלעתים קרובות פוגע בתאים בריאים כמו גם בתאים סרטניים", אמרו אנשי. "התרופות החדשות בנות בתהליכים תאי סרטן משתמשים בכדי להימנע ממוות של תאים רגילים. מכיוון שתאים בריאים אינם מסתמכים מאוד על מסלולי מסלולים אלה, הם נותרים ברובם ללא מגע."
החוקרים אופטימיים כי התוצאות עלולות לפתוח דלתות חדשות בטיפול בסרטן, במיוחד עבור גידולים העמידים לטיפולים סטנדרטיים. סרמיד מופחת הוא סימן ההיכר של סרטן רבים, והגברת רמותיו באמצעות תרכובות כמו LCL768 יכולה להיות חלק ממעמד חדש של טיפולים שנועדו למקד למטבוליזם ולמערכת הלחץ של תאי הגידול.
"ממצאים אלה מייצגים גבול חדש בטיפול בסרטן", אמרו אוגטמנים. "אנחנו לא רק מכוונים לתאי סרטן, אנו מפרקים את התשתית הפנימית שלהם ומנצלים חולשה מהותית באופן בו תאים אלה מנהלים אנרגיה ולחץ. זה יכול לגרום לטיפול זה שימושי למגוון גידולים."
למרות ש- LCL768 עדיין בבדיקה פרה -קלינית, כלומר טרם נעשה שימוש בחולים, התוצאות המוקדמות מבטיחות. הצוות פועל כעת לקידום LCL768 לקראת ניסויים קליניים, בתקווה שהגישה הרומנטית עשויה יום אחד להציע חבל הצלה לחולים עם סרטן קשה לטיפול.
"מחקר זה מניח את הבסיס לפיתוח סוג חדש של סוכנים נגד סרטן המנצלים פגיעות מיטוכונדרית", אמרו Orgetmen. "אנו בוחנים כיצד לייעל את הגישה הזו לשימוש קליני כך ש- LCL768 או תרופות כמו זה יכלו יום אחד להציע אפשרות בטוחה ויעילה לחולי סרטן שיש להם כיום מעט טיפולים זמינים."
