תאים סרטניים חוסמים את ההפעלה של תאי T, אך טיפולים חדשים משחזרים את ההגנה החיסונית

ממצאים חדשים חושפים כיצד הסרטן מתמרן מסלולים חיסוניים ומדגישים אסטרטגיות טיפוליות לשחרור תאי T אפילו נגד הגידולים העמידים ביותר.

לִלמוֹד: תאים סרטניים פוגעים בגירוי תאי T בתיווך מונוציטים כדי לחמוק מחסינות. קרדיט תמונה: CI Photos / Shutterstock.com

במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעחוקרים חוקרים כיצד תאים סרטניים משביתים את ההגנה החיסונית על ידי שיבוש הגירוי של תאי T, שהם קריטיים למיקוד גידולים. החוקרים בוחנים את יחסי הגומלין בין תאים סרטניים ומונוציטים במיקרו-סביבת הגידול, חוקרים כיצד איתות אונקוגני ותהליכים דלקתיים פוגעים בתגובות החיסון, ומזהים אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות להשבת חסינות.

מיקוד למיקרו-סביבה של הגידול

מערכת החיסון ממלאת תפקיד מרכזי באיתור וחיסול סרטן. ציטוטוקסי או CD8⁺ תאי T, הידועים ביכולתם להרוג תאים נגועים וסרטניים, דורשים הפעלה והתמיינות בתוך נישות מיוחדות של המיקרו-סביבה של הגידול כדי למקד ביעילות את הגידולים.

תאים דנדריטים קונבנציונליים, למשל, מעורבים בהפעלה של CD8⁺ תאי T. עם זאת, מחקר חדש מצביע על כך שתאי חיסון אחרים, כמו מונוציטים, עשויים גם הם לתרום לתהליך זה.

מונוציטים יכולים לעבור למצבים דלקתיים, ובכך לסייע בגירוי תאי T; עם זאת, המנגנונים המעורבים בתהליך זה נותרו לא ברורים. מסלולי איתות אונקוגניים בתאי סרטן יכולים לשבש תהליכים אלה על ידי שינוי המיקרו-סביבה של הגידול ובהמשך קידום התחמקות חיסונית. תאים סרטניים מסוימים יכולים גם לייצר אותות המקטבים את המיקרו-סביבה של הגידול כדי לדכא תגובות חיסוניות, ובכך לסבך את מאמצי האימונותרפיה.

למרות ההתקדמות האחרונה, המנגנונים התאיים והמולקולריים המעורבים בהפעלה תוך-גידולית של תאי T, במיוחד בגידולים עמידים, נותרו לא ברורים.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי השתמש במודלים של מלנומה של עכברים עם גידולים שהיו מגיבים או עמידים לאימונותרפיה כדי לחקור אינטראקציות חיסוניות במיקרו-סביבה של הגידול. ההרכב החיסוני והמצבים התפקודיים של גידולים אלה נותחו באמצעות רצף חומצה ריבונוקלאית (RNA) חד-תאית, הדמיה של אימונופלואורסצנטי וציטומטריית זרימה.

גישות ניסוי נוספות כללו העברת תאי T מאמצת (ACT), שבמהלכה הוכנסו תאי T משופעלים לגידולים, ושינוי גנטי של תאים סרטניים כדי לחקור את המסלולים המולקולריים המשפיעים על חסינות. מטרת הניסויים הללו הייתה ליצור גידולים עם מוטציות ספציפיות ולחשוף אותם לאתגרים חיסוניים כדי להשוות את התנהגותם.

על ידי ניתוח האופן שבו מונוציטים מציגים אנטיגנים ואינטראקציה עם תאי T, החוקרים קבעו את המשמעות של "הלבשה צולבת", תהליך שבו מונוציטים רוכשים ומציגים אנטיגנים של גידול.

גורמים שמקורם בגידולים כגון פרוסטגלנדין E2 (PGE2) ואינטרפרונים מסוג I (IFN-I) שונו כדי להבהיר את תפקידם בעיצוב המיקרו-סביבה של הגידול. נעשה שימוש בהתערבויות שונות, כגון חסימת ייצור PGE2 ושיפור מסלולי IFN-I באמצעות שיטות גנטיות ותרופתיות.

מערכי נתונים של מלנומה אנושית וסרטן ריאות נחקרו כדי לזהות הקבלות עם in vivo ממצאי המחקר. לשם כך, תעתיק מרחבי יושמה למיפוי אינטראקציות של תאי חיסון בדגימות של חולים. אסטרטגיות טיפוליות ששילבו אימונותרפיות עם מאפננים של מסלולי PGE2 או IFN-I נבדקו גם לגבי יכולתם לשחזר פעילות תאי T בגידולים עמידים.

ממצאי המחקר

תאים סרטניים משבשים את התגובות החיסוניות על ידי דיכוי הפעלת תאי T בתיווך מונוציטים במיקרו-סביבת הגידול. באופן ספציפי, מונוציטים דלקתיים ממלאים תפקיד קריטי בגירוי CD8⁺ תאי T דרך הצגת אנטיגן; עם זאת, תהליך זה פגום בגידולים עם איתות אונקוגני אונקוגני מופעל על ידי חלבון קינאז (MAPK).

איתות MAPK זה מוביל לייצור מוגבר של PGE2 וייצור מופחת של IFN-I, אשר מפריעים ביחד למצב המונוציטים הדלקתי ומדכאים גירוי של תאי T ציטוטוקסיים. עם זאת, נמצא כי חסימת ייצור PGE2 בגידולים עמידים משחזרת את ההפעלה של תאי T בתיווך מונוציטים ומפחיתה את דיכוי החיסון. שיפור איתות IFN-I חידש באופן דומה את התגובות החיסוניות וקידם את נוכחותם של מונוציטים דלקתיים, ובכך תמך בשגשוג תאי T.

Cross-dressing, המתייחס לתהליך שבו מונוציטים רוכשים פפטיד-major histocompatibility complex (MHC) class I מתאי גידול, הוא מרכזי בהפעלת תאי T. תהליך זה נמצא שלם רק בגידולים עם מיקרו-סביבות גידול מתירנית למערכת החיסון.

בדגימות מלנומה אנושיות, מקרופאגים התמקמו יחד עם תאי T פעילים במרכזי מערכת החיסון, ובכך תמכו ברלוונטיות של ממצאים אלה על פני מינים. שילוב של עיכוב PGE2 ושיפור IFN-I שינה את המיקרו-סביבה של הגידול.

מסקנות

המחקר הנוכחי חושף את התפקיד הקריטי של מונוציטים דלקתיים בהפעלת תאי T ומדגים כיצד תאים סרטניים מתחמקים מחסינות באמצעות חוסר ויסות PGE2 ו-IFN-I. מיקוד מסלול MAPK להפחתת PGE2 ולשיפור רמות IFN-I עשויה להפוך תאים סרטניים בעלי עמידות חיסונית.

תוצאות אלו מצביעות על כך ששיבוש מנגנוני ההתחמקות החיסונית המונעים על ידי סרטן יכולה לשחזר חסינות מתווכת תאי T ולשפר את היעילות של טיפולים אימונותרפיים, אפילו בגידולים עמידים. לפיכך, שילוב טיפולים המכוונים למנגנוני העמידות החיסונית הללו יש פוטנציאל לשפר את תוצאות המטופלים בסוגי סרטן עמידים לאימונותרפיה.