שתי הגישות העיקריות לגילוי גנים של מחלות חושפות היבטים שונים של הביולוגיה, כך עולה ממחקר חדש. בעוד ששתי השיטות נמצאות בשימוש נרחב, המחקר מצא שהן מזהות גנים שונים, עם השלכות גדולות על פיתוח תרופות.
פרסום מקוון 5 בנובמבר טֶבַעהמחקר סובב סביב הגנום האנושי, המכיל אלפי גנים המספקים הוראות לייצור חלבונים, כמו גם DNA רגולטורי השולט מתי גנים מופעלים. החקירה החדשה לוקחת מבט על הגנום של האופן שבו הבדלי DNA קטנים – הנקראים וריאנטים – יכולים להשפיע על תכונות כמו גובה, צבע שיער וסיכון למחלה.
בהובלת חוקרים מ-NYU Langone Health, אוניברסיטת סטנפורד, אוניברסיטת סן פרנסיסקו ואוניברסיטת טוקיו, העבודה החדשה ניתחה שתי שיטות עיקריות המשמשות כדי לקבוע כיצד הבדלים גנטיים משפיעים על ביולוגיית המחלה. מדובר במחקרי אסוציאציה רחבה של גנום (GWAS), הבודקים וריאנטים נפוצים על פני הגנום בגנים ובאזורים הרגולטוריים – כדי למצוא כאלה הקשורים למחלות, ובדיקות עומס, המתמקדות בגרסאות נדירות שמשנות חלבונים.
על ידי ניתוח תוצאות בדיקות GWAS ונטל עבור 209 תכונות מה-Biobank של בריטניה, המכיל נתונים גנטיים ממאות אלפי אנשים, החוקרים מצאו כי בדיקות עומס מזהות גנים המשפיעים בעיקר על המחלה הנחקרת, עם השפעה מועטה על תכונות אחרות, בעוד ש-GWAS יכול לזהות גם את הגנים הספציפיים למחלה וגם את הגנים המשפיעים על מחלות רבות ותהליכים ביולוגיים.
המחקר שלנו מסביר מדוע השיטות מניבות תוצאות שונות ומדוע שתיהן חשובות מבחינה ביולוגית. הממצאים מספקים בהירות חדשה לגבי מה שממצאים גנטיים מגלים לגבי סיכון למחלה וכיצד יש להשתמש בהם ביישומים כמו פיתוח תרופות".
חחמאנש מוסטפאווי, דוקטורט, מחבר מחקר בכיר, עוזר פרופסור במחלקה לבריאות האוכלוסיה, ובמרכז לגנטיקה וגנומיקה אנושית, בית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן
דרושה גישה חדשה
מדענים השתמשו זמן רב ב-GWAS כדי לחפש מערכי נתונים גנטיים גדולים כדי למצוא גנים הקשורים למחלה. התוצאות היו מבלבלות, עם זאת, מכיוון ש-GWAS משפיע בדרך כלל על מאות גנים לכל מחלה, מה שמקשה לדעת אילו באמת חשובים. לאחרונה, הודות לביו-בנקים מסיביים, בדיקות עומס הפכו חזקות מספיק כדי לחשוף תמונה אחרת: הרבה פחות גנים ניתנים לפירוש הקשורים לאותן מחלות. זה עורר שאלות לגבי מי מהם משקף טוב יותר את הביולוגיה של המחלה, ומדוע.
החוקרים גילו שסיבה מרכזית להבדל בתוצאות בין שתי הבדיקות היא שהגנים משתנים במספר התכונות (למשל, גובה או מחלת לב) או תהליכים ביולוגיים שהם משפיעים. גנים מסוימים משפיעים בעיקר על תכונה אחת, בעוד שאחרים משפיעים על מספר תכונות בו-זמנית.
לגרסאות המשבשות קשות את הגנים ה"רב-תכונתיים" הללו יש השלכות רחבות והן מוסרות על ידי האבולוציה מכיוון שלעתים קרובות הן מקשות על ההישרדות או ההתרבות. זה אומר שהם נמצאים בפחות אנשים ולכן קשה יותר לגילוי בדיקות עומס. לעומת זאת, GWAS עדיין יכול למצוא גנים אלה מכיוון שוריאנטים של DNA רגולטוריים משפיעים לעתים קרובות על פעילות הגנים בדרכים מוגבלות יותר, מה שמאפשר לגרסאות כאלה להימלט מהסרה אבולוציונית.
מחברי המחקר מציעים ששתי תכונות גנים הן קריטיות לתעדוף גנים אידיאלי ביחס לכל סיכון או תכונה למחלה. הראשון הוא "חשיבות" – עד כמה גן משפיע על המחלה אם הוא מופרע. השני הוא תכונה "ספציפיות" – האם גן משפיע בעיקר על מחלה אחת או על תכונות רבות. הבנת שתי התכונות תעזור לחוקרים לזהות את המטרות הטיפוליות הטובות ביותר ולצפות תופעות לוואי אפשריות.
ממצא קשור כלל את ה-p-value, מדד סטנדרטי של האם ניתן לסמוך על תוצאת מחקר כלשהי, כולל מבדיקת GWAS או נטל, כ"אמיתית", או שסביר להניח שהיא התרחשה במקרה. באופן מדהים, המחקר מראה שערכי ה-p של בדיקות GWAS ונטל הם אינדיקטור גרוע לחשיבות הגן. זה משנה כי זיהוי גנים חשובים יכול לחשוף אילו תהליכים ביולוגיים הם מרכזיים בביולוגיה של המחלה.
"התוצאות שלנו לא אומרות שלבדיקות GWAS ונטל חסר מידע שימושי כדי להסיק את חשיבות הגנים", אמר מוסטפאווי. "הם פשוט לא פורשו כך בעבר. אנו מאמינים שדרושות שיטות חדשות כדי להסיק את תכונת הגן הביולוגי המרכזי הזה".
בהמשך הדרך, הצוות החל לפתח שיטות לתעדוף גנים לפי חשיבות. לבדיקות GWAS או נטל לבד אין מספיק כוח להעריך במדויק עד כמה כל גן משפיע על המחלה. אבל על ידי שילוב של תוצאות אלה עם הנתונים הניסויים הגדלים במהירות ומתארים מה כל גן עושה בתוך תאים, אומרים המחברים, שיטות למידת מכונה יכולות למצוא דפוסים משותפים על פני גנים ולשפר הערכות.
"זה יהיה מהפכני כי זה יאפשר לנו למנף את כל הנתונים הניסויים ברמת התא כדי ללמוד על תכונות ברמת האדם, לזהות את הגנים החשובים ביותר של המחלה ולייעל את פיתוח התרופות", אמר מחבר בכיר שותף ג'פרי ספנס, דוקטורט., עוזר פרופסור באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.
