שעון פרוטאומי חדש מנבא גיל ביולוגי וסיכונים בריאותיים גדולים באוכלוסיות מגוונות

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבע, חוקרים פיתחו שעון גיל פרוטאומי באמצעות חלבוני פלזמה כדי לחזות את הגיל הביולוגי ואת הסיכונים הבריאותיים הנלווים. הם מצאו ששעון זה מנבא את הגיל במדויק וקשור לסיכון למחלות כרוניות עיקריות, ריבוי תחלואה ותמותה באוכלוסיות מגוונות.

מחקר: שעון הזדקנות פרוטאומי מנבא תמותה וסיכון למחלות נפוצות הקשורות לגיל באוכלוסיות מגוונות. קרדיט תמונה: kiehlord / Shutterstock

רֶקַע

הזדקנות היא גורם מפתח בהופעת מחלות כרוניות כמו מחלות לב, שבץ, סוכרת וסרטן, אם כי העיתוי והחומרה משתנים בין אנשים. בעוד שגיל כרונולוגי משמש לעתים קרובות להערכת הזדקנות ביולוגית, ייתכן שזה לא מדד מחליף מדויק. מחקר זה משמעותי מכיוון שהוא הראשון לאמת שעון גיל פרוטאומי על פני אוכלוסיות גדולות ומגוונות, ומציע כלי חזק לניבוי מחלות ותמותה הקשורות לגיל. ניתן להשיג הערכות מדויקות יותר באמצעות נתוני אומיקה, המשקפים את התפקוד הביולוגי של הפרט. הזדקנות ביולוגית משפיעה על הסיכון למחלות כרוניות, נכות ודרישות רפואיות. למרות שעוני מתילציה של חומצה deoxyribonucleic (DNAm) שימשו בעבר למדידת גיל ביולוגי, רמות החלבון עשויות להציע תובנות ישירות יותר לגבי מנגנוני ההזדקנות. למרות שמחקרים קודמים פיתחו שעוני גיל פרוטאומיים כדי לחזות סיכון ותמותה למחלות, אף אחד לא עשה זאת באוכלוסיות גדולות ומגוונות. לכן, החוקרים במחקר הנוכחי התייחסו לפער הזה על ידי פיתוח ואימות של שעון גיל פרוטאומי על פני אוכלוסיות שונות והערכת כוח הניבוי שלו לסיכון למחלות כרוניות, תמותה ותכונות הקשורות להזדקנות.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי התקבלו נתונים משלוש קבוצות ביולוגיות גדולות – ביובנק בריטניה (UKB), China Kadoorie Biobank (CKB) ו-FinnGen. החוקרים פיתחו ואימתו שעון גיל פרוטאומי באמצעות פלטפורמת Olink Explore 3072. השעון יכול לחזות את גילו הביולוגי של אדם על סמך רמות הביטוי של חלבונים ספציפיים, שעשויים להיות שונים מהגיל הכרונולוגי שלהם. ההבדל, המכונה "ProtAgeGap", נותח כדי לחקור את הקשר שלו עם הזדקנות, שבריריות ומחלות.

סה"כ 45,441 משתתפים מ-UKB (גילאי 39-71 שנים, 54% נשים), 3,977 מ-CKB (גילאי 30-78 שנים, 54% נשים), ו-1,990 מ-FinnGen (גילאי 19-78 שנים, 52% נשים) כּוֹלֵל. נתונים פרוטאומיים עובדו ונורמלו על פני קבוצות, עם 2,897 חלבונים שנבחרו לניתוח לאחר בקרת איכות. הופעל מודל מגביר שיפוע (LightGBM), שהעלה על מודלים אחרים של לימוד מכונה בחיזוי גיל כרונולוגי. חיסול תכונות רקורסיביות עזר לזהות את 20 החלבונים החשובים ביותר, ויצר מודל חיזוי מינימלי (ProtAge20) ששמר על דיוק גבוה. המודל הוכשר ואומת באמצעות אימות צולב פי חמישה ב-UKB ויושם על קבוצות CKB ו-FinnGen כדי לחשב את ה-ProtAgeGap. ניתוח סטטיסטי כלל שימוש ברגרסיה ליניארית או לוגיסטית, מודלים פרופורציונליים של Cox, ניתוח העשרה תפקודית, ניתוח אינטראקציות של Shapley Additive Explanations (SHAP), ניתוח הישרדות קפלן-מאייר והדמיית רשת אינטראקציה חלבון-חלבון (PPI).

אמשתתפי UKB חולקו למערכות אימון ומבחנים ביחס של 70:30. במערך האימונים, מודל LightGBM הוכשר לחזות גיל כרונולוגי באמצעות 2,897 חלבוני פלזמה ואימות צולב פי חמישה. זיהינו 204 חלבונים הרלוונטיים לחיזוי גיל כרונולוגי באמצעות אלגוריתם בחירת תכונות Boruta ואימנו מחדש מודל LightGBM מעודן באמצעות 204 חלבונים אלה, שהוערך לאחר מכן במערך הבדיקות של UKB. בנעשה שימוש בנתונים בלתי תלויים מ-CKB ו-FinnGen לצורך אימות בלתי תלוי נוסף של מודל שעון הגיל הפרוטאומי. גגיל חזוי חלבון (ProtAge) חושב במדגם UKB המלא באמצעות אימות צולב פי חמישה ו-LightGBM. ProtAgeGap חושב כהפרש בין ProtAge לגיל כרונולוגי. השתמשנו ברגרסיה ליניארית ולוגיסטית כדי לבדוק קשרים בין ProtAgeGap לפאנל מקיף של סמני הזדקנות ביולוגיים ומדדים של שבריריות ומצב פיזי/קוגניטיבי. בנוסף, השתמשנו במודלים של סיכונים פרופורציונליים של Cox כדי לבדוק קשרים בין ProtAgeGap ותמותה, 14 מחלות נפוצות ו-12 סוגי סרטן. רוב ניתוחי הקשר בוצעו רק ב-UKB, בשל גודל המדגם הקטן יותר ב-CKB והיעדר מקרי מחלה ב-FinnGen. דמות נוצרה עם BioRender.com.

תוצאות ודיון

במהלך תקופת המעקב של 11-16 שנים, היו 10.6%, 36% ו-1% מקרי מוות בקבוצות CKB, UKB ו-FinnGen, בהתאמה. בסך הכל זוהו 204 חלבונים הקשורים להזדקנות, והקשרים בין גיל לחלבונים אלו נמצאו יציבים לאורך זמן.

נמצא כי ProtAgeGap נמצא בקורלציה עם סמני הזדקנות ביולוגיים ותוצאות קליניות. זה הוכח כמנבא חזק של הסיכון לתחלואה מרובה, תמותה מכל הסיבות (יחס סיכונים (HR) = 1.15 לשנה ProtAgeGap), ו-14 מחלות שאינן סרטניות, כולל מחלת אלצהיימר (HR = 1.11), מחלת כליות כרונית (HR = 1.14), וסוכרת מסוג 2 (HR = 1.13). בנוסף, ProtAgeGap הראה גם קשרים עם סיכונים לסרטן, כולל סרטן השד (HR = 1.12), סרטן ריאות (HR = 1.09) וסרטן הערמונית (HR = 1.08). ProtAgeGap נמצא גם קשור לסמני הזדקנות ביולוגיים שונים (כגון, אורך טלומרים, גורם גדילה דמוי אינסולין-1) ומדדים של תפקוד קוגניטיבי ופיזי. ניתוחי רגישות, כולל אנשים שאינם מעשנים ואנשים בעלי משקל תקין, אישרו את הקשרים הללו.

על פי המחקר, שעון הגיל הפרוטאומי מושפע בעיקר מחלבונים המעורבים בתפקודים ביולוגיים מגוונים, כגון אינטראקציות מטריצה ​​חוץ-תאית, תגובה חיסונית ודלקת, ויסות הורמונים, רבייה, התפתחות עצבית והתמיינות. השעון הפרוטאומי הראה חפיפה מוגבלת עם שעוני DNAm, הדגיש חלבונים חדשים הקשורים להזדקנות ומספק תובנות נוספות לגבי סמנים ביולוגיים להזדקנות. המחקר מתחזק על ידי שימוש במודלים מגבירי שיפוע המאפשרים אסוציאציות ואינטראקציות לא ליניאריות בין חלבונים, המספקים הכללה טובה יותר בהשוואה למודלים אחרים. עם זאת, המחקר מוגבל על ידי השימוש הבלעדי בפלטפורמת Olink Explore 3072, הגבלת כיסוי החלבון והיעדר נתוני DNAm להשוואות ישירות עם שעוני גיל DNAm.

מַסְקָנָה

לסיכום, שעון הגיל הפרוטאומי שפותח במחקר זה מספק מערכת חיזוי חזקה להזדקנות ביולוגית שיכולה להציע תובנות לגבי מחלות הקשורות לגיל, שבריריות ומנגנוני תמותה. המחקר מצביע על כך שפרוטאומיקת פלזמה היא שיטה אמינה למדידת גיל ביולוגי, ובכך מנחה מטרות תרופות, התערבויות חדשות או שינויים באורח החיים על מנת להפחית תמותה מוקדמת ולדחות את הופעתן של מצבים בריאותיים עיקריים הקשורים לגיל.