החוקרים מפתחים פולימרים ממוקדים לשיפור משלוח מטוטרקסט, ומציעים גישה חדשה ומבטיחה לטיפול בכוריוקרצינומה אגרסיבית.
לִלמוֹד: פולימרים ממוקדים ENT-1 כדי לשפר את היעילות של מטוטרקסט בטיפול בכוריוקרצינומה. קרדיט תמונה: Shutterstock AI Generator / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה בפורסם מדע קטן, החוקרים מפתחים פולימרים ממוקדים עמוסים במטוטרקסט לטיפול בכוריוקרצינומה בהיריון, ממאירות נדירה ואגרסיבית שמקורן בשליה.
מה זה choriocarcinoma?
Choriocarcinoma הריון הוא ממאירות נדירה ואגרסיבית ביותר שמקורן בשכבות הטרופובלסטיות של השלייה. סרטן זה לעתים קרובות מגרש גרורות דרך זרם הדם לאיברים שונים, כולל הריאות, הכליות, המוח, הכבד, השדיים, העצמות, דרכי העיכול ובלוטות לימפה.
במקרים פחות חמורים של choriocarcinoma, מנה יחידה של Methotrexate או Actinomycin-D נחשבת לטיפול בשורה הראשונה. עם זאת, צ'וריוקרצינומה גרורתית מתקדמת דורשת לעיתים קרובות מינונים מרובים של מטוטרקסט, עם מינון מטוטרקסט שבועי בין 30-50 מ"ג/מ '2 קשור לשיעור הצלחה של עד 90% שעשויים להיות מלווים בכימותרפיה, קרינה וניתוחים.
הספציפיות הירודה של הגידול של Methotrexate מגדילה את הסיכון למספר תופעות לוואי חמורות, כולל רעילות כבד וכליות, במיוחד כאשר טיפול זה משולב עם כימותרפיה. המגבלות הקשורות למטוטרקסט לטיפול בכוריוקרצינומה מדגישות את הצורך לחקור אסטרטגיות טיפול חדשות המבטיחות אספקה אופטימלית של מטוטרקסט לגידולים.
שיפור המסירה של Methotrexate באמצעות פולימרים ממוקדים
החוקרים של המחקר הנוכחי סונתזו פולימרים עמוסי מטוטרקסט, שהם ליפוזומים סינתטיים הדומים לתחומים חלולים. פולימרים אלה היו מורכבים מפולימר משותף של חסימת אמפיפילית ששמר על גרעין הידרופילי ושכבה חיצונית מסיסה במים. הריכוז הגבוה של גלוטתיון בתוך תאי צ'וריוקרצינומה מגיב עם קשרי הדיסולפיד הפנימיים של הפולימרום כדי לפרק את הננו -המנשא ולשחרר מטוטרקסט לתא.
טרנספורטר נוקלאוזיד שיווי משקל 1 (ENT-1) הוא טרנספורטר ממברנה בשליה האנושית שלעתים קרובות מתבטא יתר בתאי Choriocarcinoma. בשליה, ENT-1 מעביר נוקלאוזידים כמו אדנוזין, המאפשר הובלת חומרים מזינים חיוניים מזרם הדם האימהי לעובר. כדי לשפר את המסירה של מטוטרקסט לתאים, החוקרים חקרו כמה נגזרות אדנוזין פוטנציאליות שניתן להשתמש בהן כדי להגדיל את הכריכה ל- ENT-1.
ניתוח עגינה מולקולרית בוצע כדי לחזות את קשירת האנרגיה החופשית של 20 נגזרות אדנוזין פוטנציאליות עם ENT-1. לשם כך, 6-כלורו-גואנוזין (GN) זוהה כליגנד האופטימלי להיקשר ל- ENT-1 בגלל זיקתו המחייבת הגבוהה של -8.4 קק"ל/מול ל- ENT-1. זיקה מחייבת זו מושגת על ידי GN יצירת ארבעה קשרי מימן עם גלוטמין 159, טריפטופן 30, ארגינין 314 ואספרטט 310 שאריות בתוך חלל הכריכה של Ent-1
לאחר מכן, החוקרים תפקדו את הפולימרים העמוסים על מטוטרקסט עם GN, שהציגו יציבות טובה מבלי לפגוע באופן משמעותי בגודל הפולימרים העמוסים מטוטרקסט.
אימות ננו -נשאים
הדמיית פלואורסצנטית הצביעה על כך שמיקוד ENT-1 מגביר את ספיגתם ושמירה על הפולימרים המועדפים בגידולי חריאוקצינומה עם התפלגות מינימלית באיברים מרכזיים. יתר על כן, פולימרים עמוסים על מטוטרקסאט שהיו מצומדים עם GN הציגו הצטברות גידולים גבוהה פי שניים בהשוואה לפולימרים שאינם ממוקדים. הצטברות לא משמעותית של הפולימרים נצפתה בכליות ובריאות, ובכך אישרה את הספציפיות של הגידול ואת הספיגה העדיפה של פולימרים אלה לתאי חורצ'וקרצינומה.
כדי להעריך את פעילות הנוגדנים של מולקולות אלה, טופלו עכברים עם גידולים תת-עוריים של JEG-3 choriocarcinoma, בגידולים עמוסים על ידי Methotrexate, פולימרסומים עמוסים על מטוטרקסאט, או בשליטה על רכב אחר במשך שישה מינונים, אשר השוו למתוטרון כולל מתוטרקסאט. מינון של 10 מ"ג/ק"ג. גידולים שהתקבלו מעכברים שטופלו בפולימרים העמוסים ב- GN-methotrexate, פולימרים עמוסים מטוטרקסט, ומטוטרקסט חופשי הופחתו בגודל של 75%, 65%ו 20%, בהתאמה.
עכברים שטופלו בפולימרים ממוקדים ENT-1 לא הראו סימנים של רעילות, ירידה במשקל או תמותה לאורך כל המחקר.
משמעות המחקר
המחקר הנוכחי מתאר את ההתפתחות והאימות של פולימרים עמוסים מטוטרקסאט המכוונים ל- ENT-1. על ידי הגדלת ספיגת המטוטרקסט לתאי הגידול, פולימרים חדשים אלה מספקים פעילות אנטי -גידולית גדולה משמעותית ובמקביל גם להפחית את המינון המטוטרקסאט הדרוש להפחתת גדלי הגידול ואת הרעילות המערכתית הנלווית אליו.
היעילות המבטיחה נגד אנטיטומור נבעה בעיקר מהספיגה הסלולרית המשופרת של פולימרים ממוקדים ENT-1 ושחרור יעיל של מטוטרקסט בתוך הגידול. "
למרות שיש צורך במחקרים נוספים, למערכת מסירת תרופות חדשה זו יש פוטנציאל לשפר משמעותית את הטיפול בכוריוקרצינומה אגרסיבית ביותר, הפוגעת כיום כארבעה מכל 100,000 הריונות בארצות הברית.
