באמצעות בינה מלאכותית, חוקרי MIT הציגו דרך חדשה לתכנן חלקיקי ננו שיכולים לספק בצורה יעילה יותר חיסונים ל- RNA וסוגים אחרים של טיפולי RNA.
לאחר אימון מודל למידת מכונה לניתוח אלפי חלקיקי מסירה קיימים, החוקרים השתמשו בו כדי לחזות חומרים חדשים שיעבדו אפילו יותר טוב. המודל גם איפשר לחוקרים לזהות חלקיקים שיעבדו היטב בסוגים שונים של תאים, ולגלות דרכים לשלב סוגים חדשים של חומרים בחלקיקים.
מה שעשינו היה ליישם כלים ללימוד מכונות כדי לעזור להאיץ את זיהוי תערובות המרכיבים האופטימליות בננו-חלקיקים בשומנים כדי לסייע במיקוד לסוג תאים אחר או לעזור לשלב חומרים שונים, הרבה יותר מהר מכפי שהיה אפשרי בעבר. "
ג'ובאני טרברסו, פרופסור חבר להנדסת מכונות ב- MIT, גסטרואנטרולוג בבית החולים בריגהם ונשים, ומחבר המחקר הבכיר של המחקר
גישה זו עשויה להאיץ באופן דרמטי את תהליך פיתוח חיסוני RNA חדשים, כמו גם טיפולים שיכולים לשמש לטיפול בהשמנת יתר, סוכרת והפרעות מטבוליות אחרות, אומרים החוקרים.
אלווין צ'אן, לשעבר MIT PostDoc, שהוא כיום פרופסור עוזר באוניברסיטה הטכנולוגית של נאניאנג, ואמייה קירטאן, לשעבר פוסט -דוק של MIT, שהוא כיום פרופסור עוזר באוניברסיטת מינסוטה, הם המחברים המובילים של המחקר החדש, המופיע היום ב- טבע ננו -טכנולוגיהו
תחזיות חלקיקים
חיסוני RNA, כמו החיסונים ל- SARS-COV-2, נארזים בדרך כלל בננו-חלקיקים (LNPs) למסירה. חלקיקים אלה מגנים על mRNA מפני פירוק בגוף ועוזרים לו להיכנס לתאים שהוזרקו פעם אחת.
יצירת חלקיקים המטפלים בעבודות אלה בצורה יעילה יותר יכולה לעזור לחוקרים לפתח חיסונים יעילים עוד יותר. רכבי משלוח טובים יותר יכולים גם להקל על פיתוח טיפולי mRNA המקודדים גנים לחלבונים שיכולים לעזור בטיפול במגוון מחלות.
בשנת 2024 השיקה מעבדה של טרברסו תוכנית מחקר רב-שנתית, במימון סוכנות הפרויקטים המתקדמים של ארה"ב לבריאות (ARPA-H), כדי לפתח מכשירים חדשים שניתן לבלום שיכולים להשיג מסירה אוראלית של טיפולי RNA וחיסונים.
"חלק ממה שאנחנו מנסים לעשות הוא לפתח דרכים לייצר יותר חלבון, למשל, ליישומים טיפוליים. מקסום היעילות חשוב להיות מסוגל להגביר כמה אנו יכולים לגרום לתאים לייצר," אומר טרברסו.
LNP טיפוסי מורכב מארבעה רכיבים – כולסטרול, ליפיד עוזר, ליפיד הניתן ליישוב וליפיד המחובר לפוליאתילן גליקול (PEG). ניתן להחליף גרסאות שונות של כל אחד מהמרכיבים הללו כדי ליצור מספר עצום של שילובים אפשריים. שינוי הניסוחים הללו ובדיקת כל אחד בנפרד הוא גוזל זמן רב, ולכן טרברסו, צ'אן ועמיתיהם החליטו לפנות לאינטליגנציה מלאכותית כדי לעזור להאיץ את התהליך.
"מרבית דגמי ה- AI בגילוי תרופות מתמקדים במיטוב תרכובת יחידה בכל פעם, אך גישה זו אינה פועלת עבור חלקיקי ננו -שומנים, העשויים מרכיבים אינטראקציה מרובה", אומר צ'אן. "כדי להתמודד עם זה, פיתחנו דגם חדש בשם שביט, בהשראת אותה ארכיטקטורת שנאי שמפעיל דגמי שפה גדולים כמו ChatGpt. בדיוק כמו שמודלים אלה מבינים כיצד מילים משתלבות ליצירת משמעות, שביט לומד כיצד רכיבים כימיים שונים נפגשים יחד בננו -חלקיק כדי להשפיע על תכונותיו – כמו טוב הוא יכול לספק RNA לתאים."
כדי ליצור נתוני אימונים עבור מודל למידת המכונה שלהם, החוקרים יצרו ספרייה של כ -3,000 ניסוחים שונים של LNP. הצוות בדק כל אחד מ -3,000 החלקיקים הללו במעבדה כדי לראות עד כמה הם יכולים לספק את העומס שלהם לתאים, ואז האכילו את כל הנתונים האלה למודל למידת מכונה.
לאחר הכשרת המודל, החוקרים ביקשו ממנו לחזות ניסוחים חדשים שיעבדו טוב יותר מ- LNPs קיימים. הם בדקו את התחזיות הללו על ידי שימוש בפורמולות החדשות כדי לספק mRNA המקודד חלבון פלורסנט לתאי עור עכברים הגדלים בכלי מעבדה. הם מצאו כי ה- LNPs שחזה על ידי המודל אכן עבדו טוב יותר מהחלקיקים בנתוני האימונים, ובמקרים מסוימים טוב יותר מפורמולות LNP המשמשות באופן מסחרי.
פיתוח מואץ
ברגע שהחוקרים הראו שהמודל יכול לחזות במדויק חלקיקים שיספקו ביעילות mRNA, הם החלו לשאול שאלות נוספות. ראשית, הם תהו אם הם יכולים להכשיר את הדגם על חלקיקים ננו המשלבים רכיב חמישי: סוג של פולימר המכונה אסטרים של פולי בטא אסטרים מסועפים (PBAES).
מחקרים של טרברסו ועמיתיו הראו כי פולימרים אלה יכולים לספק ביעילות חומצות גרעין בעצמם, ולכן הם רצו לחקור אם הוספתם ל- LNPs יכולה לשפר את ביצועי ה- LNP. צוות ה- MIT יצר קבוצה של כ -300 LNP הכוללים גם פולימרים אלה, אותם נהגו להכשיר את הדגם. המודל שהתקבל יכול אז לחזות ניסוחים נוספים עם PBAEs שיעבדו טוב יותר.
בשלב הבא, החוקרים התכוונו לאמן את המודל כדי לחזות תחזיות לגבי LNPs שיעבדו בצורה הטובה ביותר בסוגים שונים של תאים, כולל סוג של תא הנקרא CACO-2, הנגזר מתאי סרטן המעי הגס. שוב, המודל הצליח לחזות LNPs שיספקו ביעילות mRNA לתאים אלה.
לבסוף, החוקרים השתמשו במודל כדי לחזות אילו LNPs יכולים לעמוד בצורה הטובה ביותר עם Lyophization-תהליך ייבוש הקפאה המשמש לעתים קרובות להרחבת חיי המדף של תרופות.
"זהו כלי שמאפשר לנו להתאים אותו למערכת שאלות שונה לגמרי ולעזור להאיץ את הפיתוח. עשינו מערך אימונים גדול שנכנס לדגם, אבל אז אתה יכול לעשות ניסויים הרבה יותר ממוקדים ולקבל תפוקות המסייעות בשאלות מסוגות שונות מאוד", אומר טרברסו.
הוא ועמיתיו עובדים כעת על שילוב חלק מהחלקיקים הללו בטיפולים פוטנציאליים לסוכרת והשמנת יתר, שהם שניים מהיעדים העיקריים של הפרויקט הממומן על ידי ARPA-H. טיפולים שניתן להעביר באמצעות גישה זו כוללים חיקוי GLP-1 עם השפעות דומות לאוזמפי.
מחקר זה מומן על ידי מרכז השיש של Go Nano במכון קוך, פרופסור פיתוח קריירה של קארל ואן טאסל, המחלקה להנדסת מכונות MIT, בית החולים בריגהם ונשים ו- ARPA-H.
