במחקר שפורסם לאחרונה ב רפואת טבעחוקרים העריכו משטרי טיפול משולבים רציונליים לסרטן ריאות מתקדם/גרורתי שאינו תאים קטנים (NSCLC).
רקע כללי
חולים עם NSCLC מתקדם מקבלים תחילה טיפול המבוסס על הסיווג המולקולרי של המחלה. אימונותרפיה עם מעכבי נקודת ביקורת אנטי מתוכנת (ליגנד)-1 (אנטי-PD(L)-1) או בשילוב עם טיפול בכפל פלטינה הוא הטיפול הסטנדרטי לטיפול בגידולי NSCLC חסרי שינויים מולקולריים שניתן למטרה. המיקרו-סביבה של הגידול (TME) וגורמים פנימיים של הגידול משפיעים על התגובות לחסימה של נקודת ביקורת חיסונית (ICB).
עמידות קלינית ל-ICB שכיחה ומורכבת ויכולה להתרחש במהלך הטיפול. חוץ מזה, תת-קבוצות של תאים מדכאים חיסוניים בתוך TME יכולים להשפיע על התגובות ל-ICB. הבנת המנגנונים העומדים בבסיס ההתנגדות וחקירת טיפולים יעילים היא דרישה שלא נענתה, שכן נכון לעכשיו, אין טיפולים מבוססי אימונותרפיה לחולי NSCLC שמתקדמים מעבר ל-ICB הראשוני.
מחקר HUDSON הוא ניסוי מתמשך, לא אקראי, רב-מרכזי, בעל תווית פתוחה, מודולרית, שלב 2, בודק טיפולי שילוב רציונליים עבור NSCLC מתקדם. HUDSON חקרה מעכבים של תגובת נזק ל-DNA ומסלולי תיקון יחד עם durvalumab (נוגדן חד שבטי אנטי-PD-L1), בהתחשב בכך שמחסור בתיקון חוסר התאמה קשור ליתרונות מטיפולים אימונותרפיים.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, חוקרים דיווחו על בטיחות קלינית, יעילות ונתוני תרגום מארבעה מודולי טיפול מבית HUDSON בחולים שקיבלו טיפול בכפל פלטינה והתקדמו בטיפול מבוסס אנטי-PD-(L)1. בסך הכל, 941 חולים נבדקו לגיוס בין 2018 ל-2022 ועברו פרופיל גידול מולקולרי. מתוכם, 268 קיבלו טיפול והוקצו לעוקבה תואמת סמן ביולוגי (קבוצה A) או עוקבה ללא סמנים ביולוגיים (B).
מודולי הטיפול כללו durvalumab בתוספת 1) ceralasertib (אטקסיה טלנגיאקטזיה ומעכבי חלבון קינאז הקשורים ל-Rad3 (ATR), 2) oleclumab (אנטי-צביר של התמיינות 73 (CD73) נוגדן חד שבטי), 3) danvatirsen (אנטיסנס oligonuclearide אותות טרנספורמציה) מפעיל של שעתוק 3 (STAT3)), או 4) olaparib (מעכב פולי-ADP ריבוז פולימראז (PARP)).
79 חולים קיבלו durvalumab-ceralasertib, 57 קיבלו durvalumab-oleclumab, 45 קיבלו durvalumab-danvatirsen ו-87 קיבלו durvalumab-olaparib. בתוך קבוצה A, חולים עם מוטציה בגן התיקון הומולוגי רקומבינציה (HRRm) או סטיות בכבד קינאז B1 (LKB1) קיבלו durvalumab-olaparib. חולים שהראו גידולים עם סטיות באטקסיה טלנגיאקטזיה מוטציה (ATM) קיבלו durvalumab-ceralasertib.
חולים עם גידולים עם רמות גבוהות של CD73 קיבלו durvalumab-oleclumab. בקבוצה B, חולים ללא סמנים ביולוגיים שנקבעו מראש נרשמו לקבוצות נפרדות על סמך האם הייתה להם עמידות ראשונית או נרכשת לטיפול הקודם שלהם נגד PD-(L)1. הדמוגרפיה והמאפיינים הקליניים של המטופל היו דומים בכל מודולי הטיפול. היעילות הוערכה כדי להעריך אם מיקוד למסלולים הקשורים להתנגדות יכול לשפר את התוצאות.
נקודת הסיום העיקרית, שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR), הייתה 13.9% עם durvalumab-ceralasertib, בעוד שה-ORR המאוחד בין מודולים אחרים היה 2.6%. יתר על כן, ללא התקדמות (PFS) והישרדות כללית (OS) היו ארוכים יותר עם Durvalumab-ceralasertib מאשר הערכות מאוחדות של משטרים אחרים.
בקבוצה התואמת סמנים ביולוגיים שהשתנו ב-ATM, ה-ORR עם durvalumab-ceralasertib היה גבוה יותר (26.1%) מ-ORR בקבוצות ראשוניות (13%) ונרכשות (6.1%) ללא התאמה של סמנים ביולוגיים. חוץ מזה, PFS ומערכת ההפעלה היו ארוכות יותר ב- כַּספּוֹמָטקבוצה מותאמת סמנים ביולוגיים השתנתה מאשר קבוצות שאינן תואמות לסמן ביולוגי.
ה-ORR היה 4.6% עם Durvalumab-olaparib, 9.5% ו-4.8% בקבוצות התואמות לסמנים ביולוגיים של HRRm ו-LKB1, ו-0% ו-4.3% בעוקבות עמידות ראשונית ונרכשת, בהתאמה. לא היו תגובות אובייקטיביות עם durvalumab-danvatirsen. תגובה חלקית נצפתה עם durvalumab-oleclumab, מה שמצביע על כך שעיכוב CD73 לא היה מספיק כדי להפוך את הדיכוי החיסוני.
השכיחות הכוללת של תופעות לוואי הקשורות לטיפול (TEAE), הקשורות לטיפול (TRAEs) ותופעות לוואי חמורות (SAEs) הייתה דומה בכל מודולי הטיפול. שני מקבלי Durvalumab-ceralasertib וחמישה במשטרים אחרים מתו עקב TEAE שנחשב ללא קשר לטיפול. ניסויים נוספים העלו כי גידולים בעלי מאפיינים הקשורים לעמידות אימונותרפיה היו רגישים ל-durvalumab-ceralasertib.
לבסוף, הצוות ביצע ניתוחי השערות גישושים כדי לחקור מנגנוני פעולה עם durvalumab-ceralasertib. דגימות דם נאספו בקו הבסיס, שבוע לאחר הטיפול ב-ceralasertib ולאחר טיפול ב-durvalumab כדי לנתח את ביטוי הגנים ואת הדינמיקה של פרופיל קולטני TCR (TCR).
ניתוח ביטוי גנים הראה שינויים דינמיים הפיכים לאחר שבוע של ceralasertib ולפני המנה הראשונה של Durvalumab. חוץ מזה, ניכרו שינויים בחתימות הרלוונטיות לחסינות. רצף TCR אורכי הדגיש שינויים מחזוריים כגון הפחתה בשיבוט לאחר שבוע של ceralasertib, עם היפוך לקו הבסיס בעקבות טיפול ב-durvalumab. רוב החולים הראו עלייה בשיבוט TCR היקפי לאחר הוספת Durvalumab.
לאחר מכן עלתה בשיבוטים מורחבים. שינויים דומים בשיבוט תאי T לא נצפו עם durvalumab-danvatirsen או durvalumab-olaparib. יתרה מכך, הפחתה בתאי T מותשים ועלייה בהפעלת מסלול האינטרפרון נצפו בדם ההיקפי במהלך תקופת הטיפול ב-ceralasertib. בנוסף, הצוות ראה התרחבות ותחזוקה משופרים של שיבוטים בשפע, דבר המעיד על תגובה אנטי-גידולית.
מסקנות
ביחד, הדו"ח הראשון של HUDSON ממחיש יעילות בולטת עם durvalumab-ceralasertib, עם שיעורי תגובה גבוהים יותר באופן משמעותי ומערכת הפעלה ו-PFS ארוכים יותר בהשוואה למשטרי טיפול אחרים שצורפו. הייתה בו פעילות מעולה ב הכספומט-השתנתה קבוצה תואמת סמנים ביולוגיים מאשר בקבוצות שאינן תואמות.
Durvalumab-ceralasertib הראה פרופיל בטיחות מקובל באופן כללי, עם סבילות רחבה ושיעור הפסקת טיפול נמוך עקב TRAEs. ממצאים אלה קידמו את התחלת מחקר שלב 3 המשווה בין Durvalumab-ceralasertib לבין docetaxel. בינתיים, HUDSON עדיין מתמשך, צובר קבוצות עבור משטרי שילוב נוספים.
