שחבור אלטרנטיבי הוא תהליך גנטי שבו מקטעים שונים של גנים מוסרים, והחלקים הנותרים מחוברים יחדיו במהלך שעתוק ל-RNA שליח (mRNA). מנגנון זה מגדיל את מגוון החלבונים שניתן להפיק מגנים, על ידי הרכבת קטעים של קוד גנטי לשילובים שונים. מאמינים שהדבר משפר את המורכבות הביולוגית בכך שהוא מאפשר לגנים לייצר גרסאות שונות של חלבונים, או איזופורמים חלבוניים, לשימושים רבים ושונים.
מחקר חדש מאוניברסיטת שיקגו מצביע על כך שלחבור חלופי עשויה להיות השפעה גדולה עוד יותר על הביולוגיה מאשר רק על ידי יצירת איזופורמים חדשים של חלבון. המחקר, שפורסם השבוע ב גנטיקה של הטבעמראה שההשפעה הגדולה ביותר של שחבור חלופי עשויה לבוא באמצעות תפקידו בוויסות רמות ביטוי הגנים.
צוות המחקר, בראשות Yang Li, PhD, Benjamin Fair, PhD, וקרלוס בואן עבאד נג'אר, PhD, ניתח קבוצות גדולות של נתונים גנומיים, המכסים שלבים שונים מהשעתוק המוקדם ועד כאשר תעתיקי RNA מושמדים על ידי התא. הם ראו שתאים מייצרים פי שלושה תעתיקים "לא פרודוקטיביים" – מולקולות RNA עם טעויות או תצורות בלתי צפויות – מאשר כאשר ניתחו RNA מוגמר במצב יציב בלבד.
תמלילים לא פרודוקטיביים נהרסים במהירות על ידי תהליך סלולרי הנקרא Decay-mediated Nonsense (NMD). הצוות של לי חישב שבממוצע, כ-15% מהתמלילים שמתחילים מושפלים כמעט מיד על ידי NMD; כשהם בחנו גנים עם רמות ביטוי נמוכות, המספר הזה עלה ל-50%.
"חשבנו שזו פריצת דרך ענקית", אמר לי, שהוא פרופסור חבר לרפואה וגנטיקה אנושית. "זה כבר נראה בזבזני לפרק 15% מתמלול ה-mRNA, אבל אף אחד לא היה מעלה על דעתו שהתא מתעתק כל כך הרבה ונפטר מהשגיאות באופן מיידי, לכאורה ללא כל מטרה".
מדוע שהתא יפעיל את מנגנון הייצור הגנטי שלו כדי לאשפה מיד 15 עד 50% מהתפוקה שלו? ולמה שתעתיק יעשה כל כך הרבה טעויות מלכתחילה?
אנחנו חושבים שזה בגלל NMD כל כך יעיל. התא יכול להרשות לעצמו לעשות טעויות בלי לפגוע בדברים, אז אין לחץ סלקטיבי לעשות פחות טעויות".
יאנג לי, דוקטורט, אוניברסיטת שיקגו
אבל לי חשד שחייבת להיות גם מטרה כלשהי לתופעה כה רחבה. הצוות שלו ערך מחקר אגודות רחב של גנום (GWAS) כדי להשוות רמות ביטוי גנים על פני קווי תאים שונים. הם מצאו וריאציות רבות במיקומים גנטיים שידועים כמשפיעים על רמת השחבור הלא פרודוקטיבי. לוקוסים אלה היו קשורים לעתים קרובות להבדלים בביטוי גנטי שנגרם על ידי NMD כפי שהם היו קשורים להבדלים בייצור של מספר איזופורמים של חלבון.
לי מאמין שלפעמים תאים בוחרים בכוונה תמלילים שנגזר עליהם ל-NMD להפחית את רמות הביטוי. אם ה-RNA המתהווה מושמד לפני שהוא מקבל תמלול מלא, הוא לעולם לא יפיק חלבונים לביצוע פונקציות ביולוגיות. זה למעשה משתיק את הגנים, כמו מחיקת טיוטת אימייל לפני שהכותב שלה יכול ללחוץ על שלח.
"מצאנו כי וריאציות גנטיות שמגבירות שחבור לא פרודוקטיבי הפחיתו לעתים קרובות את רמות ביטוי הגנים," אמר לי. "זה מראה ששם למנגנון הזה חייבת להיות השפעה כלשהי על הביטוי, כי הוא כל כך נפוץ".
הצוות מצא כי וריאנטים רבים הקשורים למחלות מורכבות קשורות גם לחבור לא פרודוקטיבי יותר ולירידה בביטוי הגנים. לכן, הם מאמינים שהבנה טובה יותר של השפעתו יכולה לסייע בפיתוח טיפולים חדשים הממנפים את תהליך השחבור האלטרנטיבי-NMD. ניתן לעצב מולקולות של תרופות כדי להפחית את כמות השחבור הלא פרודוקטיבי, ובכך להגביר את ביטוי הגנים. תרופה אחת מאושרת לניוון שרירי עמוד השדרה כבר נוקטת בגישה זו כדי לשחזר חלבונים שנמצאים בכיבוי. גישה אחרת יכולה להיות להגביר את תהליך ה-NMD כדי להפחית את הביטוי, למשל בגנים סרטניים משתוללים.
"אנחנו חושבים שאנחנו יכולים לכוון להרבה גנים כי עכשיו אנחנו יודעים כמה התהליך הזה מתרחש", אמר לי. "אנשים חשבו פעם שחבור אלטרנטיבי הוא בעיקר דרך להפוך אורגניזם למורכב יותר על ידי יצירת גרסאות שונות של חלבונים. עכשיו אנחנו מראים שזה אולי לא התפקיד החשוב ביותר שלו. זה יכול להיות פשוט לשלוט בביטוי הגנים".
המחקר, "השפעה גלובלית של שחבור לא פרודוקטיבי על רמות ותכונות של ביטוי גנים אנושיים", נתמך על ידי מימון מהמכונים הלאומיים לבריאות (מענקים R01GM130738, R01HG011067 ו-R35GM147498), מענק קונסורציום GREGoR וקרן WM Keck.
מחברים נוספים כוללים את Junxing Zhao, Austin Reilly, Gabriela Mossian, Jonathan P Staley, Jingxin Wang מאוניברסיטת שיקגו, וסטפני לוזאנו מאוניברסיטת קליפורניה, דייויס.
