תאים חיים דומים לעיירות קטנות מאורגנות מאוד – בנוסף לייצור אנרגיה, מערכות תחבורה ובנייה, תאים דורשים גם פינוי יעיל של פסולת. לרוב החלבונים, המעצבים ומקיימים תפקוד תאי, יש רק זמן מחצית חיים מוגבל ובסופו של דבר יש להיפטר מהם, יחד עם חלבונים פגומים ולא רצויים. משימה חיונית זו נופלת על אנזימים מיוחדים הידועים בשם ליגזות יוביקוויטין, אשר מתייגות חלבונים מיושנים לפירוק, ומובילים אותם למרכז המיחזור הסלולרי, הפרוטאזום. Ubiquitin, הפועל כתווית מולקולרית, מבטיח שהחלבונים הממוקדים מעובדים ביעילות לסילוק.
עם זאת, תאים לא תמיד מסוגלים לזהות ולסמן כל חלבון מזיק עם יוביקוויטין בהתאם. מחלות רבות כמו סרטן או מחלות ניווניות עצביות כמו אלצהיימר יכולות להתעורר רק בגלל שחלבונים מזיקים מצטברים בתאים. כאן נכנס לתמונה המחקר של קבוצתו של גיאורג וינטר ב-CeMM: בטכניקה הנקראת "פירוק חלבון ממוקד", ניתן לסמן חלבונים מזיקים או לא רצויים בדרך אחרת באוביקוויטין ולהרוס אותם בפרוטאזום, ולמעשה לתכנת מחדש את מערכת סילוק הפסולת של התא.
עד כה זה עבד באחת משתי דרכים: או על ידי החדרת חומר כימי (מה שנקרא PROTACs) לתא, שמתחבר לצד אחד של החלבון להתפרק ולליגאז האוביקוויטין בצד השני, ובכך. מקשרים ישירות בין השניים ומסמנים את החלבון הלא רצוי לפירוק. או, על ידי החדרת סוג של "דבק מולקולרי" לתא, הנצמד לליגאז ובכך משרה אותו לזהות ולסמן את החלבון הלא רצוי לפירוק. במחקר החדש, שפורסם כעת ב טֶבַע (DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6), הצוות בראשות גיאורג וינטר (CeMM) ואלסיו צ'ולי (אוניברסיטת דנדי) חשף דרך שלישית המשלבת את שתי האסטרטגיות הקיימות הללו: מה שנקרא "דו-ערכי תוך מולקולרי דבקים" (IBGs) מתחברים לשתי נקודות על החלבון שיש לפרק, מכופפים אותו מעט ובכך משנים את פני השטח שלו. שינוי זה מזוהה על ידי ליגאז אוביקוויטין, ובכך מסמן את החלבון לפירוק.
שיטה זו פותחת אפשרויות חדשות לחלוטין לפיתוח תרופות שניתן להשתמש בהן נגד סרטן, בין היתר. יחד עם שיטות פירוק חלבון ממוקדות אחרות, זה עשוי לטפל במחלות רבות שבעבר לא היו ניתנות לתרופות".
Georg Winter, CeMM
"עד כה, לעתים קרובות אנו מגלים תרופות שמובילות לפירוק חלבון ממוקד רק במקרה. עם זאת, ככל שנבין טוב יותר כיצד המערכת הזו פועלת, כך אנו מתקרבים ליכולת לעצב תרופות כאלה באופן מכוון", אומר מתיאס הינטרנדורפר, חוקר פוסט-דוקטורט. בקבוצת המחקר של גאורג וינטר. לכן, התגלית החדשה מספקת תובנות חשובות לגבי המנגנונים וההזדמנויות הטיפוליות של פירוק חלבון ממוקד.
