מחקר חדש, בהובלת חוקרים בבית החולים לילדים בפילדלפיה (CHOP), זיהה חתיכות זעירות של RNA שליח שחסרים בגידולים גליומה בדרגה גבוהה אך לא ברקמות מוח רגילות. מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך ששברי ה- RNA החסרים הללו יכולים להפוך את הגידולים הקשים לטיפול יותר לאימונותרפיה. הממצאים פורסמו לאחרונה בכתב העת דוחות תאיםו
אחד האתגרים הגדולים ביותר העומדים בפני מחקר סרטן הוא הצורך למצוא טיפולים בטוחים ויעילים לסוגים האגרסיביים ביותר של גידולי מוח. אימונותרפיות מאמצות עם תאי CAR-T מבטיחים; עם זאת, לעתים קרובות הם מכוונים גם לתאים בריאים, החולקים את מרבית חלבוני השטח עם תאים סרטניים. אמנם נזק בטחונות זה עשוי להיות נסבל בקרב חולים עם סוגים מסוימים של סרטן דם, אך במוח, מחיקת נוירונים בריאים אינה מקובלת. המשמעות היא שידע עמוק בדפוסי ביטוי גנים בלעדי לתאי הגידול הוא קריטי.
אמצעי פוטנציאלי לגלות יעדים טיפוליים חדשים לגידולי מוח עשויה להיות בשחבור אלטרנטיבי, תהליך לפיו גן יחיד מייצר חלבונים מרובים על ידי סידור מחדש של אקסונים, אבני הבניין של RNA של Messenger, בשילובים שונים. החוקרים חשדו כי שחבור בתאי גליומה עשוי להיות שונה משחבור בתאי מוח רגילים, מה שיכול לעזור בתכנון התערבויות טיפוליות חדשות.
במחקר זה, החוקרים מצאו כי ניתוחי רצף RNA קודמים של גליומות בדרגה גבוהה לא הצליחו להסביר כמה אקסונים קצרים מאוד הנקראים "מיקרו-מקוונים". ניתוח עמוק יותר גילה כי בגליומה, רבים מהמיקרו -קיימים הללו אינם מצליחים לשלב ב- RNAs של Messenger המקודדים חלבוני שטח חשובים, כולל מולקולת הדבקה של תאים עצביים המכונה NRCAM. עבור תאי מוח רגילים ליצור קשרים קרובים המכונה סינפסות, יש צורך ב- NRCAM באורך מלא, אך בגליומות בדרגה גבוהה לילדים, דילגו בעקביות על שני מיקרו-מקסי NRCAM, וכתוצאה מכך מבנה חלבון מובהק עם תפקוד לא ידוע.
כאשר לומדים ביתר פירוט, החוקרים מצאו כי הגרסה המקוצרת של NRCAM שנוצרה באמצעות דילוג על מיקרוקסון הייתה חיונית להגירה ולפלישה של תאי סרטן במנות פטרי ולצמיחת גידולים במודל עכבר פרה -קליני שהושתל עם תאי גליומה. זה הופך את הגרסה הספציפית לגליומה של NRCAM למטרה אימונותרפית אטרקטיבית במיוחד מכיוון שהגידולים לא יוכלו לסגור אותה בקלות.
בעוד שמיקרו -אקסו עשויים להיות קטנים, ההשפעות שיש להם על מבנה החלבון הכולל הן די עמוקות. "
אנדריי תומאס-טיקוננקו, דוקטורט, מחבר לימודים בכיר, ראש המחלקה לסרטן פתוביולוגיה ב- CHOP ופרופסור, המחלקה לפתולוגיה ורפואת מעבדה, בית הספר לרפואה פרלמן, אוניברסיטת פנסילבניה
"מכיוון שהדילוג של מיקרו-אקסונים של NRCAM משנה באופן עמוק את קונפורמציה של חלבון, הצלחנו לפתח נוגדן מונוקלונאלי של עכבר כנגד הגרסה הספציפית לגליומה של NRCAM. כאשר הוא מעורבב עם תאי גליומה, הנוגדן עבד כמו עיקרי", "צביעה" של גליומה ומסמן אותם להרג על ידי תאי תאי חמושים של חיסון ".
"בנוסף לפיתוח קולטני החיסון הללו מבחינה קלינית, אנו משתמשים באופן פעיל בניסויים שלנו בהוכחת העקרון כדי לתכנן את החיסול החיסוני המבוסס על תאי CAR המסורתיים שמכוונים באופן סלקטיבי לתאי גליומה", אמר מחבר המחקר הראשון פריאנקה סגל, PHD, מדען מחקר בתומס-טיקוננקו, Choce. "זה יכול גם לשנות את הדרך בה אנו מוצאים יעדים חדשים בגידולים מוצקים אחרים."
הצעדים הבאים לעבודה זו יהיו להרחיב מחקר פרה -קליני ולזהות צורה ספציפית של אימונותרפיה שיכולה להיבדק בניסוי קליני. החוקרים גם ציינו כי מנגנונים מולקולריים דומים נצפו בגידולים אחרים כמו Multiforme glioblastoma וסרטן ממוצא נוירואנדוקריני, אשר ניתן היה למקד גם באמצעות אימונותרפויטיקה מכוונת NRCAM.
מחקר זה נתמך בעיקר על ידי יוזמת ההאצה של קרן סרטן ילדים לסרטן ילדים, וגם על ידי מכונים לאומיים לבריאות מענקי U01 CA232563, R03 CA293992, R01 HG013359, UG390451 ו- R01 EB02692, ו- NIH CA229, CA229, R01, R01, R01, R01, R01, R029, R029, R029, R0229, R029, R0229, ו- R0229, ו- R029, ו- R07, ו- R12, ו- AG3, ו- בעיקר T32 CA009140. תמיכה נוספת ניתנה על ידי התוכנית הלאומית למלגות לחקר הבוגרים של קרן המדע, פרס המחקר לסרטן הדור הבא של המדענים, רשת הגידול במוח לילדים, הקרן הקשוחה של צ'אד, והכיסא של מילדרד ל. רוקל, בפתולוגיה בבית החולים לילדים בפילדלפיה.
