חוקרים גילו כי רדיקלים חופשיים הנוצרים באתר ספציפי בתאי מוח שאינם נוירונים הנקראים אסטרוציטים, עשויים לקדם דמנציה, על פי מחקר של Weill Cornell Medicine. הממצאים שלהם, שפורסמו ב-4 בנובמבר ב-Nature Metabolism, הוכיחו שחסימת אתר זה הורידה את דלקת המוח והגנה על נוירונים, מה שמרמז על גישה טיפולית חדשה להפרעות נוירודגנרטיביות, כולל דמנציה פרונטו-טמפורלית ומחלת אלצהיימר.
"אני ממש נרגשת מהפוטנציאל התרגומי של העבודה הזו", אמרה ד"ר אנה אור, פרופסור חבר של נאן וסטיבן סוויד לחקר דמנציה פרונטו-טמפורלית במכון לחקר המוח והנפש של משפחת Feil וחברה במכון לחקר מחלת אלצהיימר אפל בווייל קורנל, שהוביל את המחקר הזה. "עכשיו אנחנו יכולים לכוון למנגנונים ספציפיים וללכת אחר האתרים המדויקים שרלוונטיים למחלות."
החוקרים התמקדו במיטוכונדריה – מבנים מטבוליים בתוך תאים המייצרים אנרגיה ממזון ובתוך כך משחררים מולקולות הידועות בשם מיני חמצן תגובתי (ROS). ברמות נמוכות, ROS ממלא תפקיד חשוב בתפקוד התא, אך הם עלולים להזיק כאשר הם מיוצרים בעודף או בזמן הלא נכון. "עשורים של מחקר משפיעים על ROS מיטוכונדריאלי במחלות נוירודגנרטיביות", אמר ד"ר אדם אור, עוזר פרופסור למחקר במדעי המוח במכון לחקר המוח והנפש של משפחת Feil בווייל קורנל, שהיה שותף להובלת המחקר הזה.
בהתחשב בקשרים הפתולוגיים הללו, כמה מאמצים להילחם בהפרעות נוירודגנרטיביות התרכזו בשימוש בנוגדי חמצון כדי לנגב את הדליפות הכימיות הללו. "אבל רוב נוגדי החמצון שנבדקו במחקרים קליניים נכשלו", אמר ד"ר אדם אור. "אי הצלחה זו עשויה להיות קשורה לחוסר היכולת של נוגדי חמצון לחסום ROS במקורם ולעשות זאת באופן סלקטיבי מבלי לשנות את חילוף החומרים של התא."
כשהיה פוסט-דוקטורט חיפש ד"ר אדם אור פתרון לבעיה זו. "פיתחתי פלטפורמה ייחודית לגילוי תרופות לזיהוי מולקולות המדכאות במדויק את ייצור ה-ROS מאתרים בודדים במיטוכונדריה מבלי להפריע לתפקודים אחרים של המיטוכונדריה", אמר. החוקרים זיהו מספר מולקולות קטנות הנקראות S3QELs ("המשך") שיכולות להיות בעלות פוטנציאל טיפולי לחסימת ROS.
מיקוד למקור
החוקרים התמקדו ב-Complex III, אתר לחילוף חומרים חמצוני שנוטה לדחוף ROS מהמיטוכונדריה אל שאר התא, שם ROS נוטה יותר לשבש רכיבים תאיים חיוניים.
הם הופתעו לגלות שה-ROS לא הגיע מהמיטוכונדריה של הנוירונים עצמם, אלא נוצר על ידי אסטרוציטים, תאים תומכים שהתרביתו יחד עם הנוירונים. "כשהוספנו S3QELs, מצאנו הגנה נוירונית משמעותית אבל רק בנוכחות אסטרוציטים. זה הצביע על כך ש-ROS שמגיע מקומפלקס III גרם לפחות לחלק מהפתולוגיה הנוירונית."
דניאל ברנט, סטודנט לתואר שני במעבדת אור ומחבר ראשי
ניסויים נוספים גילו כי חשיפת אסטרוציטים לגורמים הקשורים למחלה, כגון מולקולות נוירו-דלקתיות או חלבונים הקשורים לדמנציה, כגון עמילואיד-בטא, הגבירה את ייצור ה-ROS המיטוכונדריאלי של התאים. S3QELs דיכאו הרבה מהעלייה הזו, בעוד שחסימת מקורות פוטנציאליים אחרים של ROS סלולרי לא הייתה יעילה.
בארנט קבע שה-ROS מחמצן חלבונים חיסוניים ומטבוליים מסוימים הקשורים למחלות נוירולוגיות. הוא גם מצא שזה משפיע על פעילותם של אלפי גנים, במיוחד אלה המעורבים בדלקת מוחית וקשורים לדמנציה.
מידת הספציפיות הזו הייתה בלתי צפויה ומסקרנת. "הדיוק של מנגנונים אלה לא הוערך בעבר, במיוחד לא בתאי מוח", אמרה ד"ר אנה אור. "זה מרמז על תהליך מאוד ניואנסי שבו טריגרים ספציפיים גורמים ל-ROS מאתרים מיטוכונדריים ספציפיים להשפיע על מטרות ספציפיות."
ספציפיות היא המפתח
כאשר החוקרים הזינו את מעכב ה-S3QEL ROS שלהם במודל עכבר של דמנציה פרונטו-טמפורלית, הם גילו שהוא הפחית את הפעלת האסטרוציטים, הקהה גנים נוירו-דלקתיים והפחית שינוי טאו שנראה בחולים עם דמנציה – אפילו כשהטיפול התחיל הרבה לאחר תחילת תהליך המחלה. טיפול ממושך ב-S3QEL האריך את תוחלת החיים בעכברים, נסבל היטב ולא הוליד תופעות לוואי ברורות, אשר ד"ר אנה אור מייחסת לסגוליות הייחודית שלו.
הצוות מקווה לפתח את התרכובות כסוג חדש של תרופות, בשיתוף עם הכימאי הרפואי ד"ר סובהאש סינהא, פרופסור למחקר במדעי המוח במכון לחקר המוח והנפש וחבר במכון לחקר מחלת אלצהיימר אפל בוויל קורנל.
במקביל, החוקרים ימשיכו לחקור כיצד גורמים הקשורים למחלה משפיעים על ייצור ROS במוח. הם גם מתכננים לבחון האם גנים הקשורים לסיכון מוגבר – או ירידה – למחלות נוירודגנרטיביות משפיעים על יצירת ROS מאתרים מיטוכונדריים ספציפיים.
"המחקר שינה באמת את החשיבה שלנו לגבי רדיקלים חופשיים ופתח דרכים חדשות רבות לחקירה", אמר ד"ר אדם אור.
