מדעני מחקר לודוויג לסרטן פיתחו צנרת חישובית מלאה, מההתחלה עד הסוף, המשלבת ניתוחים מולקולריים וגנטיים מרובים של גידולים והמטרות המולקולריות הספציפיות של תאי T ורותם אלגוריתמי בינה מלאכותית כדי להשתמש בפלט שלו לעיצוב חיסוני סרטן מותאמים אישית עבור חולים.
התכנון, האימות וההערכה ההשוואתית של חבילת חישוב זו, NeoDisc, מפורטים בגיליון הנוכחי של טבע ביוטכנולוגיה בפרסום בראשות פלוריאן הובר ומיכל בסני-שטרנברג מסניף לוזאן של מכון לודוויג לחקר הסרטן.
"NeoDisc מספקת תובנות ייחודיות לגבי האימונוביולוגיה של גידולים והמנגנונים שבאמצעותם הם מתחמקים ממיקוד על ידי תאי T ציטוטוקסיים של מערכת החיסון", אמרה בסאני-שטרנברג. "תובנות אלו חשובות לאין ערוך לתכנון של טיפולים אימונותרפיים מותאמים אישית, והצנרת האנליטית והחישובית בלב NeoDisc כבר נמצאת בשימוש כאן בלוזאן עבור ניסויים קליניים של חיסונים מותאמים אישית לסרטן וטיפולים בתאים מאמצים."
סוגי סרטן רבים מכילים מוטציות אקראיות מרובות שאמורות להפוך אותם לגלויים יותר למערכת החיסון. מוטציות כאלה מייצרות חלבונים חריגים שתאים, אפילו סרטניים, מתוכנתים לחתוך לחתיכות קצרות – הידוע כפפטידים; ו"להציג" כאנטיגנים כדי להזמין התקפה על ידי סיור בתאי T.
המגוון הגדול של ה"ניאואנטגנים" הללו הוא אחת הסיבות לכך שהמטופלים מגיבים בצורה כל כך משתנה לטיפולים אימונותרפיים. מצד שני, ניתן לרתום ניאו-אנטיגנים לפיתוח חיסונים וסוגים אחרים של אימונותרפיות המותאמות באופן ייחודי לגידולים של כל חולה. טיפולים מותאמים אישית מסוג זה מפותחים כעת על ידי חוקרים ברחבי העולם.
מאמצים כאלה הם מאתגרים מבחינה טכנית מכיוון שלא כל הניאו-אנטיגנים מזוהים על ידי תאי T של מטופל נתון, ואפילו רבים שזוהו לא מצליחים לעורר התקפת תאי T חזקה מספיק. גישה אחת לעיצוב חיסונים וטיפולים בתאים מותאמים אישית, כרוכה אפוא בזיהוי של ניאו אנטיגנים שסביר ביותר לעורר תקיפה נמרצת של תאי T.
הדבר מצריך ניתוחים מתוחכמים בקנה מידה גדול של מוטציות היוצרות ניאו אנטיגנים פוטנציאליים, הפיגום המולקולרי (המכונה מולקולות HLA) שמציג אותם לתאי T והמאפיינים המולקולריים המאפשרים זיהוי על ידי קולטני תאי T. Bassani-Sternberg היא בין החלוצות של תחום זה, נישואי היי-טק של ניתוח ביוכימי וחישוב בקנה מידה גדול המכונה "אימונופפטידומיקה".
העיצוב של אימונותרפיות מותאמות אישית נעזר גם בניתוח גנומי של הגידול ותאי הדם המייצגים את הגנום הבריא של המטופל, ניתוח רחב היקף של ביטוי גנים המכונה "טרנסקריפטומיקה" וכן ניתוח רגיש של נקרא אימונופפטידום עם ספקטרומטריית מסה. אולם עד כה, הטכנולוגיות החזקות הללו מעולם לא שולבו בצנרת חישובית אחת כדי לחזות אילו ניאו-אנטיגנים שזוהו בגידולים של מטופל צריכים להיות מופעלים כחיסונים או לרתום אחרת לטיפולים אימונותרפיים מותאמים אישית.
מעבר לכך, ניאו אנטיגנים אינם סוג האנטיגנים היחיד הזמין למיקוד אימונותרפי. תאי סרטן גם מבטאים בטעות כחלבונים פיסות של DNA לא מקודד בדרך כלל, גנים שבדרך כלל מתבטאים רק במהלך ההתפתחות, תוצרי גנים אחרים המבוטאים בצורה חריגה ואנטיגנים ויראליים, במקרים של גידולים המושרים על ידי ויראלית – כל אלה יכולים לעורר התקפה חיסונית.
"NeoDisc יכול לזהות את כל הסוגים הנבדלים הללו של אנטיגנים ספציפיים לגידול יחד עם ניאו-אנטיגנים, ליישם למידת מכונה ואלגוריתמים מבוססי כללים כדי לתעדף את אלה שסביר להניח שיגרמו תגובה של תאי T, ולאחר מכן להשתמש במידע זה כדי לעצב חיסון מותאם אישית לסרטן עבור מטופל רלוונטי", אמר הובר.
NeoDisc מדרג בנוסף את האנטיגנים הפוטנציאליים שהוא מזהה ומייצר הדמיות של הטרוגניות תאי סרטן בתוך גידולים.
"יש לציין, NeoDisc יכול גם לזהות פגמים פוטנציאליים במנגנון של הצגת אנטיגן, ומתריע בפני מעצבי חיסונים ורופאים על מנגנון מפתח של התחמקות חיסונית בגידולים שיכול לסכן את היעילות של אימונותרפיה", אמרה Bassani-Sternberg. "זה יכול לעזור להם לבחור מטופלים למחקרים קליניים שצפויים להפיק תועלת מאימונותרפיה מותאמת אישית, יכולת שיש לה גם חשיבות רבה לייעול הטיפול בחולים".
החוקרים מראים בנוסף במחקרם כי NeoDisc מספקת מבחר מדויק יותר של אנטיגנים סרטניים יעילים עבור חיסונים וטיפולים בתאים מאמצים מאשר כלים חישוביים אחרים המשמשים כיום למטרה זו.
כדי לשפר עוד יותר את הדיוק של NeoDisc, החוקרים ימשיכו להזין אותו בנתונים המתקבלים ממגוון גידולים ולשלב אלגוריתמים נוספים של למידת מכונה בחבילת התוכנה כדי לקדם את ההכשרה שלה ולשפר את דיוק הניבוי שלה.
