ציון הזדקנות מטבולומי פורץ דרך המנבא תמותה טוב יותר משיטות מסורתיות

גלה כיצד ציון הזדקנות מטבולומי חדש עולה על מדדים קונבנציונליים בחיזוי תמותה לטווח קצר, פתיחת דלתות לתובנות בריאות מותאמות אישית והתערבות מוקדמת במחלה.

מחקר: פרופיל מטבולומי של הזדקנות ביולוגית ב-250,341 אנשים מה-Biobank של בריטניה. קרדיט תמונה: ArtemisDiana / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבע, חוקרים מסין חקרו סמנים ביולוגיים של תהודה מגנטית גרעינית (NMR) הקשורים להזדקנות. הם פיתחו קצב הזדקנות מטבולומי אורכי וציון הזדקנות מטבולומי כדי לחזות את הסיכון למחלות ולתמותה מכל הסיבות. הם זיהו 54 סמנים ביולוגיים מייצגים הקשורים להזדקנות עם יחסי סיכונים משתנים, כולל GlycA, בעל יחס הסיכונים הגבוה ביותר (1.25 לכל SD) לתמותה מכל הסיבות. המחקר חשף גם 439 זוגות פוטנציאליים של סמנים ביולוגיים-סיבתיים פוטנציאליים באמצעות ניתוח רנדומיזציה מנדליאנית רב-משתנית וניתוח קולקליזציה, שהובילו ליצירת ציון הזדקנות מטבולומי המנבא טוב יותר את הסיכון לתמותה בטווח הקצר.

רֶקַע

הזדקנות היא תהליך ביולוגי מורכב שמוביל לירידה בתפקודים פיזיולוגיים ומגביר את הסיכון לשבריריות, מחלות ותמותה. בשנת 2017, מצבים הקשורים להזדקנות תרמו ליותר ממחצית מנטל הבריאות העולמי במבוגרים. ההתקדמות בטכנולוגיות האומיקה האיצו את המחקר על ההזדקנות הביולוגית, מה שהוביל לפיתוח של שעונים מזדקנים המנבאים גם גיל כרונולוגי וגם תוצאות בריאותיות שליליות. מחקר זה מדגיש את התועלת של מטבולומיקה, במיוחד באמצעות חידושים בניתוח NMR בתפוקה גבוהה ולמידת מכונה, עבור מחקר הזדקנות בקנה מידה אוכלוסיה וחיזוי מחלות. נתוני הביובנק המקיפים של NMR ומידע הקשור לבריאות הם משאב חיוני לקידום מחקר ההזדקנות המבוסס על מטבולומיקה. במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו את הסמנים הביולוגיים הקשורים להזדקנות ובחנו את כוח הניבוי שלהם לתמותה. בנוסף, הם פיתחו ציון הזדקנות מטבולומי חדש וגזרו קצב הזדקנות מטבולומי מותאם אישית.

לגבי המחקר

מערך הנתונים של Biobank בבריטניה כלל 249 סמנים ביולוגיים מטבולומיים (168 בריכוזים מוחלטים ו-81 יחסים נגזרים) מכ-250,341 משתתפים. 76 יחסי סמנים ביולוגיים נוספים חושבו כדי להשלים את הנתונים הקיימים, וננקטו אמצעי בקרת איכות. מודל סיכונים פרופורציונליים של LASSO Cox שימש לזיהוי סמנים ביולוגיים הקשורים להזדקנות.

GWAS של 325 סמנים ביולוגיים בוצע על תת-קבוצה של כ-95,000 פרטים כדי לזהות וריאנטים גנטיים הקשורים לסמנים הביולוגיים. מתאמים גנטיים והשפעות פליאוטרופיות נותחו, והושוו מדדי הזדקנות מרובים (למשל, מדד שבריריות, אורך טלומרים לויקוציטים) לציון ההזדקנות המטבולומי. ניתוח רנדומיזציה מנדלית רב-משתנית (MVMR) העריך קשרים סיבתיים פוטנציאליים בין סמנים ביולוגיים מטבולומיים ו-20 מחלות הקשורות להזדקנות. נעשה שימוש בשיטות סטטיסטיות שונות (לדוגמה, MVMR-IVW, MVMR-Egger), וניתוח קולקליזציה חקר גרסאות גנטיות משותפות בין סמנים ביולוגיים ומחלות.

תוצאות ודיון

המחקר זיהה 54 סמנים ביולוגיים מטבולומיים הקשורים להזדקנות ביולוגית, כולל חומצות אמינו, גופי קטון, חומצות שומן, ליפופרוטאינים וסמנים הקשורים לדלקת. GlycA, סמן ביולוגי לדלקת מערכתית, הראה את יחס הסיכון הגבוה ביותר (1.25 לכל SD) לתמותה מכל הסיבות. רוב הסמנים הביולוגיים היו בקורלציה מובהקת עם מדדי הזדקנות שונים, כגון גיל כרונולוגי, מדד השבריריות ואורך הטלומרים של לויקוציטים. בעוד ש-GlycA היה קשור לסבירות גבוהה יותר לשבריריות, שלושה סמנים ביולוגיים של חומצות שומן רב בלתי רוויות היו קשורים לסיכויים נמוכים יותר של שבריריות. בנוסף, סמנים ביולוגיים מסוימים הקשורים לליפופרוטאין הראו קשרים שליליים עם מחלות לב וכלי דם. בסך הכל זוהו 439 קשרים סיבתיים מועמדים בין 213 סמנים ביולוגיים של NMR ו-20 מחלות הקשורות להזדקנות, כאשר 14 זוגות הגיעו למשמעות מתוקנת בונפרוני. למחלת כליות כרונית (CKD) היו הסמנים הביולוגיים המועמדים ביותר. סמנים ביולוגיים מרכזיים הקשורים למחלות כללו גלוקוז לסוכרת מסוג 2 (T2D) וקריאטינין ל-CKD. חלק מהסמנים הביולוגיים שימשו כגורמי סיכון או הגנה משותפים על פני מספר תנאים, בעוד שניתוח קולקליזציה חשף וריאנטים פליאוטרופיים המשפיעים על סמנים ביולוגיים ומחלות שונות.

יתרה מכך, ציון הזדקנות מטבולומי חדש פותח על סמך 54 סמני NMR מייצגים, בקורלציה גבוהה עם MetaboHealth ובינוני עם הגיל הכרונולוגי ומדד השבריריות. הוא הראה ביצועים מנבאים חזקים לתמותה מכל הסיבות על פני מרווחי מעקב, במיוחד בקבוצת הגיל 51-60, שם הוא עלה משמעותית על הגיל הכרונולוגי. הציון היה המדויק ביותר מבין מדדי ההזדקנות, במיוחד עבור סיכון תמותה לטווח קצר, תוך הצגת ביצועים דומים לגיל כרונולוגי עבור חיזוי של 10 שנים, אך פחות יעילות עבור חיזוי של 15 שנים. המחקר פיתח גם קצב הזדקנות מטבולומי, הנגזר מנתוני אורך, המציע הערכה אישית יותר של ההזדקנות. ציון ההזדקנות המטבולומי חזה ביעילות את הסיכון למחלה, במיוחד עבור מצבים עם מסלולים מטבוליים לא מווסתים, ביצועים טובים יותר מדדי הזדקנות אחרים עבור מחלות כמו T2D ו-CKD. הבדלים בציון ההזדקנות המטבולומית הבחינו בין קבוצות עתידיות להופעה מוקדמת, להופעה אחרת וללא מחלות, עם ממצאים משמעותיים עבור מחלות כמו T2D ויתר לחץ דם. בנוסף, זוהו 40 סמנים ביולוגיים פרו-אייג'ינג ואנטי-אייג'ינג, המראים דפוסים ברורים המבוססים על קצב ההזדקנות המטבולומי.

למרות שהתחזק בשל קנה המידה הגדול שלו, המחקר מוגבל על ידי טווח גילאים מצומצם של משתתפים, תת ייצוג של קבוצות מוחלשות והשונות הפוטנציאלית של כוח הניבוי של מטבולום הפלזמה על פני מחלות שונות. פרשנות של קשרים סיבתיים במחקר מחייבת גם זהירות.

מַסְקָנָה

לסיכום, המחקר הנוכחי מציע את הפרופיל המטבולומי המקיף ביותר הקשור להזדקנות ביולוגית. הוא מציג ציון הזדקנות מטבולומי שיכול לחזות תמותה וסיכון למחלות לטווח קצר, תוך ביצועים טובים יותר מדדי הזדקנות אחרים בהקשרים ספציפיים. עם זאת, הציון אינו מיועד כמדד סופי להזדקנות ביולוגית. במקום זאת, הוא משקף את אות ההזדקנות ברמת המטבולום. מחקר עתידי עשוי לשלב ציון זה עם מדדי הזדקנות אחרים, כגון נתונים פרוטאומיים ואפיגנטיים, כדי לשפר עוד יותר את ההבנה שלנו לגבי ההזדקנות.