Iain Cheeseman ועמיתיו חושפים את התפקיד הלא מוערך של גנים בודדים המייצרים חלבונים מרובים בהצגות לא טיפוסיות של מחלות נדירות, ומציגים מקרי מקרה של חולים שנפגעו באמצעות שיתוף פעולה עם בית החולים לילדים בבוסטון. הממצאים עוזרים לזהות מוטציות גנטיות שעשויות לתרום למחלות נדירות.
בסביבות 25 מיליון אמריקאים יש מחלה גנטית נדירה, ורבים מהם נאבקים לא רק בחוסר טיפולים יעילים, אלא גם בחוסר מידע טוב על מחלתם. ייתכן שלרופאים אין לדעת מה גורם לתסמינים של חולה, לדעת כיצד המחלה שלהם תתקדם, או אפילו לא יהיו להם אבחנה ברורה. חוקרים חיפשו תשובות בגנום האנושי, ומוטציות גנטיות רבות הגורמות למחלות זוהו, אך ל-70% מהחולים עדיין אין הסבר גנטי ברור.
במאמר שפורסם ב תא מולקולרי ב-7 בנובמבר, חבר מכון ווייטהד, איאן צ'יזמן, הסטודנט לתואר שני ג'ימי לי ועמיתיו מציעים שחוקרים ורופאים עשויים לקבל מידע נוסף מהגנום של החולים על ידי התבוננות בהם בצורה אחרת.
החוכמה הנפוצה היא שכל גן מקודד לחלבון אחד. מי שחוקר האם לחולה יש מוטציה או גרסה של גן שתורם למחלתו, יחפש אפוא מוטציות המשפיעות על תוצר החלבון ה"ידוע" של אותו גן. עם זאת, צ'יזמן ואחרים מגלים שרוב הגנים מקודדים ליותר מחלבון אחד. זה אומר שמוטציה שעשויה להיראות חסרת משמעות מכיוון שהיא לא משפיעה על החלבון הידוע יכולה בכל זאת לשנות חלבון אחר שנוצר על ידי אותו גן. כעת, צ'יזמן ו-לי הראו שמוטציות המשפיעות על חלבון אחד או מרובים מאותו גן יכולות לתרום באופן שונה למחלה.
במאמרם, החוקרים חולקים לראשונה את מה שלמדו על האופן שבו תאים עושים שימוש ביכולת ליצור גרסאות שונות של חלבונים מאותו גן. לאחר מכן, הם בוחנים כיצד מוטציות המשפיעות על חלבונים אלה תורמות למחלות. באמצעות שיתוף פעולה עם המחבר מארק פלמינג, הפתולוג הראשי בבית החולים לילדים בבוסטון, הם מספקים שני מקרים של מטופלים עם הצגות לא טיפוסיות של אנמיה נדירה הקשורה למוטציות המשפיעות באופן סלקטיבי רק על אחד משני חלבונים המיוצרים על ידי הגן המעורב במחלה.
"אנו מקווים שעבודה זו מדגימה את החשיבות של לשקול האם גן בעל עניין מייצר גרסאות מרובות של חלבון, ומה תפקידה של כל גרסה בבריאות ובמחלות", אומר לי. "מידע זה יכול להוביל להבנה טובה יותר של הביולוגיה של המחלה, לאבחון טוב יותר, ואולי יום אחד לטיפולים מותאמים לטיפול במחלות אלו".
חשיבה מחדש על האופן שבו תאים משתמשים בגנים
לתאים יש כמה דרכים ליצור גרסאות שונות של חלבון, אבל השונות שצ'יזמן וליי חוקרים מתרחשת במהלך ייצור חלבון מקוד גנטי. מכונות סלולריות בונות כל חלבון לפי ההוראות בתוך רצף גנטי שמתחיל ב"קודון התחלה" ומסתיים ב"קודון עצירה". עם זאת, חלק מהרצפים הגנטיים מכילים יותר מקודון התחלה אחד, רבים מהם מסתתרים לעין. אם המנגנון הסלולרי מדלג על קודון ההתחלה הראשון ומזהה אחד שני, הוא עשוי לבנות גרסה קצרה יותר של החלבון. במקרים אחרים, המנגנון עשוי לזהות קטע שדומה מאוד לקודון התחלה בנקודה מוקדמת יותר ברצף ממקום ההתחלה האופייני שלו, ולבנות גרסה ארוכה יותר של החלבון.
אירועים אלה עשויים להישמע כמו טעויות: המנגנון של התא יוצר בטעות את הגרסה הלא נכונה של החלבון הנכון. להיפך, ייצור חלבון ממקומות מוצא חלופיים אלה הוא מאפיין חשוב בביולוגיה של התא הקיימת על פני מינים. כשלי איתר מתי גנים מסוימים התפתחו לייצור חלבונים מרובים, הוא גילה שזהו תהליך נפוץ וחזק שנשמר לאורך ההיסטוריה האבולוציונית במשך מיליוני שנים.
Ly מראה שאחת הפעולות שזה משרת היא לשלוח גרסאות של חלבון לחלקים שונים של התא. חלבונים רבים מכילים רצפים דמויי מיקוד שאומרים למנגנון התא לאן להעביר אותם כדי שהחלבונים יוכלו לעשות את עבודתם. Ly מצא דוגמאות רבות שבהן גרסאות ארוכות וקצרות יותר של אותו חלבון הכילו מיקודים שונים והגיעו למקומות שונים בתוך התא.
בייחוד, Ly מצא מקרים רבים שבהם גרסה אחת של חלבון הגיעה למיטוכונדריה, מבנים המספקים אנרגיה לתאים, בעוד שגרסה אחרת הגיעה למקום אחר. בגלל תפקידה של המיטוכונדריה בתהליך החיוני של ייצור אנרגיה, מוטציות בגנים המיטוכונדריים מעורבות לעתים קרובות במחלה.
לי תהה מה יקרה כאשר מוטציה הגורמת למחלה מבטלת גרסה אחת של חלבון אך משאירה את השנייה שלמה, מה שגורם לחלבון להגיע רק לאחד משני היעדים המיועדים לו. הוא עיין במסד נתונים המכיל מידע גנטי מאנשים עם מחלות נדירות כדי לראות אם קיימים מקרים כאלה, וגילה שכן. למעשה, עשויים להיות עשרות אלפי מקרים כאלה. עם זאת, ללא גישה לאנשים, ללי לא הייתה דרך לדעת מה היו ההשלכות של זה מבחינת תסמינים וחומרת המחלה.
בינתיים, צ'יזמן החל לעבוד עם בית החולים לילדים בבוסטון כדי לטפח שיתופי פעולה בין מכון ווייטהד לבין החוקרים והקלינאים של בית החולים כדי להאיץ את הדרך מגילוי מחקר ליישום קליני. באמצעות מאמצים אלה, צ'יזמן וליי הכירו את פלמינג.
לקבוצה אחת של חולי פלמינג יש סוג של אנמיה הנקראת SIFD-Sideroblastic Anemia עם כשל חיסוני של תאי B, חום תקופתי ועיכוב התפתחותי – הנגרמת על ידי מוטציות ב- TRNT1 גֵן. TRNT1 הוא אחד הגנים ש-ly זיהה כמייצרים גרסה מיטוכונדריאלית של החלבון שלו וגרסה נוספת שמגיעה למקום אחר: בגרעין.
פלמינג שיתף עם Ly נתוני חולה אנונימיים, ו-ly מצא שני מקרים של עניין בנתונים הגנטיים. לרוב החולים היו מוטציות שפגעו בשתי הגרסאות של החלבון, אך לחולה אחד הייתה מוטציה שביטלה רק את הגרסה המיטוכונדריאלית של החלבון, בעוד לחולה אחר הייתה מוטציה שביטלה רק את הגרסה הגרעינית.
כאשר לי שיתף את התוצאות שלו, פלמינג גילה שלשני אותם מטופלים היו מצגות מאוד לא טיפוסיות של SIFD, מה שתמך בהשערה של Ly שלמוטציות המשפיעות על גרסאות שונות של חלבון יהיו השלכות שונות. המטופל שהיה לו רק את הגרסה המיטוכונדריאלית היה אנמי אך תקין מבחינה התפתחותית. למטופל שחסר את הגרסה המיטוכונדריאלית של החלבון לא היו עיכובים התפתחותיים או אנמיה כרונית, אך היו לו תסמינים חיסוניים אחרים, ולא אובחן נכון עד שנות החמישים לחייו. סביר להניח שישנם גורמים נוספים התורמים להצגת המחלה המדויקת של כל חולה, אך עבודתו של לי מתחילה לפענח את המסתורין של התסמינים הלא טיפוסיים שלהם.
צ'יזמן וליי רוצים לגרום ליותר רופאים להיות מודעים לשכיחות של גנים המקודדים ליותר מחלבון אחד, כך שהם יודעים לבדוק אם יש מוטציות המשפיעות על כל אחת מגרסאות החלבון שעלולות לתרום למחלה. למשל, כמה TRNT1 מוטציות שמבטלות רק את הגרסה הקצרה יותר של החלבון אינן מסומנות כגורמות למחלה על ידי כלי ההערכה הנוכחיים. חוקרי מעבדת צ'יזמן, כולל Ly והסטודנט לתואר שני מתאו די ברנרדו, מפתחים כעת כלי הערכה חדש לרופאים, בשם SwissIsoform, שיזהה מוטציות רלוונטיות המשפיעות על גרסאות חלבון ספציפיות, כולל מוטציות שאחרת היו מחמיצים.
"עבודתם של ג'ימי ואיאין תתמוך באופן גלובלי בפרשנות של וריאנטים של מחלה גנטית ותעזור בחיבור הבדלים גנטיים לשונות בתסמיני המחלה", אומר פלמינג. "למעשה, לאחרונה זיהינו שני חולים נוספים עם מוטציות המשפיעות רק על הגרסאות המיטוכונדריות של שני חלבונים אחרים, אשר באופן דומה יש להם תסמינים קלים יותר מאשר חולים עם מוטציות המשפיעות על שתי הגרסאות."
לטווח הארוך, החוקרים מקווים שתגליותיהם יוכלו לסייע בהבנת הבסיס המולקולרי של המחלה ובפיתוח תרפיות גנטיות חדשות: ברגע שהחוקרים מבינים מה השתבש בתוך התא כדי לגרום למחלה, הם מצוידים טוב יותר להמציא פתרון. באופן מיידי יותר, החוקרים מקווים שעבודתם תעשה את ההבדל על ידי מתן מידע טוב יותר לרופאים ולאנשים עם מחלות נדירות.
כחוקר בסיסי שאינו מתקשר בדרך כלל עם מטופלים, יש משהו מאוד מספק בידיעה שהעבודה שאתה עושה היא לעזור לאנשים ספציפיים. כשהמעבדה שלי עוברת למיקוד החדש הזה, שמעתי סיפורים רבים מאנשים שמנסים לנווט במחלה נדירה ופשוט לקבל תשובות, וזה ממש מניע אותנו, כשאנחנו עובדים כדי לספק תובנות חדשות על הביולוגיה של המחלה".
איאן צ'יזמן, חבר במכון ווייטהד
