דפוס פעילות בגנים מסוימים האחראים לבניית חלבונים הידועים בשם טירוזין קינאז של הטחול יכול לחזות אילו חולי מלנומה צפויים לסבול מתופעות לוואי חמורות מאימונותרפיה שנועדה לטפל בסרטן העור הקטלני ביותר, כך עולה ממחקר חדש.
בהובלת חוקרים מ-NYU Langone Health ומרכז הסרטן שלה פרלמוטר, הניסויים האחרונים התמקדו במעכבי מחסום, תרופות שהפכו בעשור האחרון לעמוד התווך בטיפול במלנומה. צורה זו של סרטן העור הורגת כמעט 10,000 אמריקאים מדי שנה.
התרופות פועלות על ידי חסימת מולקולות (מחסומים) שיושבות על פני השטח של תאי T חיסוניים ומונעות מהם לתקוף תאים סרטניים כמו שהם יפלשו לווירוסים או לחיידקים. בעוד שמערכת החיסון משתמשת בדרך כלל בנקודות ביקורת כדי לזהות ולהגן על תאים בריאים, תאים סרטניים מסוגלים לחטוף ולכבות את המעקב אחר תאי החיסון, תוך התחמקות מגילוי. תרופות אימונותרפיות כמו ניבולומאב ואיפילימומאב נועדו לחסום מחסומים, ולהפוך את התאים הסרטניים ל"נראים" שוב לתאי T.
עם זאת, יותר משליש מחולי המלנומה שקיבלו מעכבי מחסום מפתחים תופעות לוואי כה חמורות שהן פוגעות באיכות חייהם וביכולת להמשיך בטיפול. תופעות הלוואי כוללות לרוב צורה כלשהי של דלקת, סימן לתגובה חיסונית פעילה מדי. מטופלים יכולים לחוות פריחות קשות בעור, שלשולים או יתר פעילות בלוטת התריס. תופעות לוואי חמורות יותר יכולות לכלול רעילות בכבד, קוליטיס ודלקת מפרקים שגרונית.
במחקר החדש, פרסום בכתב העת חקר סרטן קליני 8 באוגוסט, חוקרים מצאו שעוד לפני שהחל הטיפול בנבדקים שלהם, פעילות הגנים השולטים בייצור טירוזין קינאזות בטחול ניבאה 83 אחוז מחולי מלנומה שפיתחו בסופו של דבר תופעות לוואי חמורות מטיפול אימונותרפי משולב עם ניבולומאב ואיפילימומאב.
יתרה מכך, החוקרים מצאו כי חתימת גנים מוגברת זו, כפי שמעידה ייצור של טירוזין קינאזות בטחול, או מסלול SYK, לא הפריעו ליעילות הטיפולים במניעת הישנות מלנומה. ההשפעה הייתה קשורה רק לתופעות לוואי.
תוצאות המחקר שלנו מראות שפעילות גנים מוגברת במסלול טירוזין קינאז בטחול עשויה להיות הבסיס לבדיקת דם אפשרית המזהה חולי מלנומה הרגישים ביותר לתופעות לוואי חמורות מאימונותרפיה, והרבה לפני שהם מתחילים בטיפול."
קלסי מונסון, דוקטורט, חוקר מוביל במחקר
"מידע חיזוי מסוג זה חשוב מאוד לאונקולוגים ולמטופלים כדי לעזור להנחות את ההחלטות האימונותרפיות שלהם, כדי למזער את תופעות הלוואי הללו על ידי נקיטת אמצעי זהירות נוספים או לבחור אימונותרפיות אלטרנטיביות", אמר חוקר בכיר במחקר, תומס קירכהוף, דוקטור. קירכהוף הוא פרופסור חבר במחלקה לבריאות האוכלוסייה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן וחבר במרכז הסרטן פרלמוטר.
לצורך המחקר, החוקרים ניתחו דגימות תאי מערכת החיסון מ-212 גברים ונשים עם מלנומה שהשתתפו בניסוי רב-מרכזי ארצי בשם CheckMate-915. הניסוי נועד לבדוק האם טיפול משולב עם ניבולומאב ואיפילימומאב עבד טוב יותר מאשר טיפול יחיד עם ניבולומאב במניעת הישנות של מלנומה לאחר ניתוח. כל דגימות התאים החיסוניים נלקחו לפני תחילת הטיפול האימונותרפי. שתי התרופות מיוצרות על ידי חברת התרופות בריסטול מאיירס סקוויב, שנתנה חסות לניסוי CheckMate-915, וסיפקה למטופל דגימות ונתונים ששימשו בניתוח.
כאשר החוקרים בדקו אילו גנים פעילים יותר מאחרים בחולים שחוו תופעות לוואי מהטיפול האימונותרפי שלהם, הם מצאו דפוס ספציפי בין 24 גנים הקשורים לייצור טירוזין קינאז בטחול. ניתוחים סטטיסטיים נוספים הראו כי פעילות (תעתוק) מוגברת או מופחתת של רק חמישה מהגנים הללו -; CD22, PAG1, CD33, HNRNPU ו-FCGR2C -; יחד עם הגיל וחומרת השלב של המלנומה שלהם שימשו כמנבאים הטובים ביותר למי שיחווה תופעות לוואי של אימונותרפיה.
חוקר שותף בכיר במחקר ג'פרי ובר, MD, PhD, אומר שמסלול ה-SYK נקשר בעבר למחלות אוטואימוניות אחרות, כולל זאבת, דלקת מפרקים שגרונית וקוליטיס, הפרעות המסומנות על ידי התקפת מערכת החיסון על תאים בריאים. הוא גם מציין שתופעות הלוואי של אימונותרפיה היו גם שכיחות ביותר באזורים שנפגעו ממחלות אוטואימוניות אלה, כולל העור, המעי הגס והכבד.
ובר, הפרופסור לאונקולוגיה של לורה ויצחק פרלמוטר במחלקה לרפואה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן, אומר שהצוות מתכנן כעת לחקור אם מסלול SYK מופעל מנבא תופעות לוואי בחולים שטופלו באיפילימומאב בלבד או עם אימונותרפיה משולבת אחרת . ובר משמש גם כסגן מנהל מרכז הסרטן פרלמוטר של NYU Langone.
"אם המחקר העתידי שלנו יכול להסביר כיצד מסלול טירוזין קינאז מופעל בטחול מוביל לסיכון מוגבר לתופעות לוואי כתוצאה מאימונותרפיה, אז זה יכול גם לעזור לנו לתכנן אימונותרפיות טובות יותר לסרטן ואפשר גם טיפולים אחרים למחלות אוטואימוניות", אמר קירכהוף.
המימון למחקר סופק על ידי המענקים הלאומיים לבריאות P50CA225450, F99CA274650 ו-R01CA227505, עם תמיכה נוספת ממענק מלנומה Research Alliance MRA-686192.
ובר מחזיקה במניות ב-Altor BioScience, Biond Biologics ו-CytomX Therapeutics. הוא גם קיבל אות הוקרה מבריסטול מאיירס סקוויב, Merck, Genentech, AbbVie, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, GlaxoSmithKline, Eisai, Altor BioScience, Amgen, Roche, Ichor Medical Systems, Celldex Therapeutics, CytomX Theraputics, Nektar, NovartisM, SELLAS. וטאקדה. ובר היה יועץ או יועץ בתשלום של Celldex, Ichor Medical Systems, Biond Biologics, Altor BioScience, Bristol Myers Squibb, Merck, Genentech, Roche, Amgen, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Daiichi Sankyo, AbbVie, Eisai, CytomX Therapeutics, Novartis, Nektar. , SELLAS, WindMIL Therapeutics ו-Takeda. הוא גם קיבל מימון מחקר מבריסטול מאיירס סקוויב, GlaxoSmithKline, Daiichi Sankyo, Roche, Celldex Therapeutics, Amgen, Merck, AstraZeneca, Genentech, Novartis, WindMIIL Therapeutics ו-Takeda. כל ההסדרים הללו מנוהלים בהתאם למדיניות ולנהלים של NYU Langone Health.
מלבד קירכהוף וובר, חוקרים נוספים של NYU Langone המעורבים במחקר זה הם החוקר הראשי רוברט פרגוסון, והחוקרים המשותפים ג'ואנה הנדסליק, ג'יאהאן שיונג, סשה דאגייב, לאה מוראלס, ויליני צ'ט, אנאבל בוניס, צ'ייטרה סרייניוואסיה, יונגג'או שאו, אימאן אוסמן. חוקרים אחרים במחקר הם סוניה דולפי ודניאל טני בבריסטול מאיירס סקוויב בפרינסטון, ניו ג'רזי.
