הצוות פיתח פלטפורמת הדמיה בתפוקה גבוהה כדי להעריך את ההשפעה של כמעט 3,500 מוטציות על מיקום החלבון. הם גילו שבערך אחת מכל שש מוטציות הגורמות למחלה הובילה לחלבונים שהגיעו למקום הלא נכון בתא.
ההתקדמות הטכנולוגית בריצוף הגנטי אפשרה לחוקרים לזהות אלפי מוטציות חלבון הגורמות למחלות. כעת אנו מסוגלים לזהות את המוטציות הללו בחולים במרפאה, אך אין לנו מושג מה ההשלכות שלהן על תהליכים תאיים. המחקר הזה נועד לעזור לגשר על הפער הזה בידע".
ג'סיקה לקוסט, מחברת שותפה למחקר ופוסט-דוקטורט במרכז דונלי של U of T למחקר סלולרי וביו-מולקולרי
המחקר פורסם לאחרונה בכתב העת תָא.
ישנן מספר דרכים שבהן מוטציות גנטיות יכולות להשפיע על חלבונים המיוצרים בתא. לדוגמה, הם יכולים להפחית את היציבות הכללית שלהם על ידי פגיעה ביכולת הקיפול שלהם, לשנות את האינטראקציות שלהם עם חלבונים אחרים או לשבש את תנועתם לאזורים שונים בתא. בעוד ששתי ההשפעות הראשונות נחקרו היטב, הרבה פחות ידוע על השלישית. שיפור ההבנה שלנו לגבי ההשפעה של מוטציות על לוקליזציה של חלבון חיוני כדי להבהיר את התפקיד הקריטי של תקלה זו במגוון רחב של מחלות אנושיות.
צוות המחקר השתמש במיקרוסקופ רב עוצמה -; כמו גם ניתוח חישובי כדי להשלים פערים בניתוח החזותי שלהם -; להשוות את המסעות התאיים שנעשו על ידי חלבונים שעברו מוטציה לאלו שנעשו על ידי חלבונים רגילים. באמצעות שיטות אלה, הם למדו כי מיקום מוטעה מתרחש בתדירות גבוהה הרבה יותר ממה שחשבו קודם לכן.
החוקרים ציפו שחלבונים נמצאים במקומות הלא נכונים בגלל הפרעות באינטראקציות שלהם עם חלבונים אחרים או לאותות הסחר שבדרך כלל יובילו אותם למיקום הנכון. הם הופתעו לגלות שהמניעים העיקריים של חלבונים שלא במקומם היו למעשה התמוטטות יציבות החלבון ואובדן יכולתם להשתלב בממברנות.
"יצרנו את המפה הראשונה בקנה מידה גדול כדי להמחיש את ההשפעה של מוטציות על לוקליזציה של חלבון בתוך התא", אמר מיקו טייפאלה, חוקר שותף במחקר ופרופסור לגנטיקה מולקולרית במרכז דונלי וב-U of T's Temerty הפקולטה לרפואה. "אף אחד אחר לא חקר את ההשפעה של מוטציות פספוס פתוגניות בקנה מידה כזה, שבו עקבנו אחר תנועת החלבונים לאברונים שונים. דפוסי הלוקליזציה השגויים שצפינו עוזרים להסביר את חומרת המחלה הנגרמת על ידי מוטציות מסוימות ומשפרים את שלנו הבנה של מוטציות שנחקרו פחות."
בעוד שמיקום שגוי של חלבון אינו מובנה באותה מידה כמו אובדן כללי של יציבות החלבון או אינטראקציות משתנות עם חלבונים אחרים, הוא מתרחש כמעט באותה תדירות. המוטציה הנפוצה ביותר הקשורה לסיסטיק פיברוזיס גורמת לחלבון הפגוע להגיע לרשת האנדופלזמית של התא, שם הוא נשאר במקום לעבור למיקומו הנכון על פני התא. טיפולים תרופתיים המקדמים סחר תקין של החלבון המוטנטי נמצאים כיום בשימוש במרפאה כדי לטפל בבעיה זו ולשפר את הסימפטומים של החולים.
"הפכנו את מסד הנתונים של מיקום שגוי החלבונים שלנו לזמין כמשאב מקיף שיכול לשמש חוקרים אחרים כדי להרחיב את הידע הקולקטיבי שלנו על ההשפעות של שונות גנטית על מחלות אנושיות", אמרה אן קרפנטר, חוקרת שותפה במחקר ובכירה. מנהל פלטפורמת ההדמיה במכון ברוד. "יישום שימושי במיוחד של נתונים אלה יהיה לזהות תרכובות שיכולות לעזור לחלבונים מוטנטים להתמקם בצורה נכונה לטיפול במחלות נדירות."
מחקר זה נתמך על ידי המכונים הקנדיים לחקר הבריאות, המכון למניעת סרטן וחקר הסרטן של טקסס, המכונים הלאומיים לבריאות, משרד המחקר והחדשנות של אונטריו, קרן סוזן ג. קומן וקרן אוניברסיטת טורונטו קונוט.
