חיידקים עמידים לרב -תרופות הורגים חמישה מיליון אנשים בכל שנה, כאשר חיידקים עמידים לאחרונה מתעוררים מהר יותר מאשר מדענים יכולים לפתח טיפולים.
כעת, החוקרים פיתחו פלטפורמה המזהה גנים של עמידות לתרופות שכבר מסתובבים בסביבה לפני שהם יוצאים במרפאה ומזדווג ישירות מידע זה לעיצוב אנטיביוטיקה התנגדותית. הממצאים, שפורסמו ב PNASהשתמש בסקרים מטגנומיים של מה שמכונה "התנגדות" כמערכת אזהרה מוקדמת שיכולה להתריע בפני המדענים על התנגדות שעלולה להפוך לבעיה בעתיד. בעזרת מידע זה, אנטיביוטיקה בפיתוח יכולה להיות מותאמת באופן יזום כדי להפוך אותם לחוסנים יותר כנגד אויבי החיידקים שלנו.
אנו צופים כי סוגי ההתנגדות עשויים להיות בעיה בעתיד. אנו מקווים שהפלטפורמה שלנו תעזור לתת לאנטיביוטיקה תוחלת חיים קלינית ארוכה יותר. "
ג'יימס פיק, סופר מוביל, עמיתת מחקר במעבדה של שון פ. בריידי באוניברסיטת רוקפלר
פוטנציאל לא מנוצל
התפתחות אנטיביוטית היא לרוב מחזור אינסופי של מציאת תרכובות חדשות שיחליפו את אלה שהפכו לא יעילים. למרות שמדענים מנסים לייעל את התרופות נגד התנגדות שחזה במעבדה ועמידה בזנים העמידים המתעוררים בקליניקה-המערכת הנוכחית הוכיחה כצוות לא הצטיינה במדויק לאיומים חדשים.
המעבדה של בריידי למולקולות קטנות מקודדות גנטית ברוקפלר חשדה שיש דרך טובה יותר קדימה. הם ידעו שחיידקים בטבע בילו אלפי שנים במאבק זה בזה עם גנים אנטיביוטיים ועמידות, ויצרו מאגר עצום של מנגנוני התנגדות בסביבה, שאנו מכירים כיום כוללים רבים מאותם מנגנונים שהופיעו במרפאות. לדוגמה, אותם סוגים של גנים התנגדותיים שהפכו מכה משמעותית בכיתות אנטיביוטיות כמו בטא-לקטמים שהופצו באוכלוסיות של חיידקי אדמה הרבה לפני שתרופות אלה נכנסו לשימוש קליני.
"ישנן עדויות חזקות לכך שעמידות קלינית יכולה להיות מקורן בקרב חיידקים שנלחמים בסביבה", אומר פיק. מנגנוני ההתנגדות של מחר עשויים להיות כבר קיימים בדגימות האדמה של ימינו. האתגר היה למצוא דרך לגשת למידע זה ולהשתמש בו כדי לשפר את בריאות האדם.
כריית הנתונים
לצורך המחקר, הצוות התמקד באלביצידין, מועמד אנטיביוטי מבטיח. עם 3.5 זוגות טרה-בסיס של DNA מיקרוביאלי שחולקו מספריה מטגנומית של 700,000 אדמה-הם בנו ספרייה מטגנומית והכניסו אותה ל- E. coli, מארח חיידקים מודל שניתן יהיה לבחון אותו בקלות כדי לזהות גנים עמידות בפני אלביצידין. חיידקים ששרדו את חשיפת אלביצידין בודדו, וגני ההתנגדות שלהם הוחלפו. המסך חשף שמונה כיתות של גנים עמידות, אשר נותחו עוד יותר כדי לזהות כיצד כל אחד מבטל את התרופה. "מצאנו המון מנגנונים מעניינים ולא שגרתיים", אומר פיק.
"הופתענו עד כמה המודל הזה השאיל את עצמו למציאת סוגים לא ידועים של התנגדות."
כדי להבין כיצד להתחמק מנגנוני ההתנגדות הללו, החוקרים בדקו גרסאות מבניות טבעיות של אלביצידין עם הרציונל שאולי גרסאות אלה התפתחו בקרב בין חיידקי אדמה לעקיפת התנגדות. לכל גרסה שנבדקה היה פרופיל פגיעות ייחודי כנגד סוגי ההתנגדות השונים, שחשפו תכונות כימיות שעזרו לגרסאות מסוימות להישאר יעילות. עם מידע זה, הם החלו לתעדף לידים מבטיחים לסמים. גרסה אחת (Congener 10), עם מספר הבדלים מבניים בהשוואה לאלביצ'דין, הייתה מבטיחה במיוחד מכיוון שהיא המשיכה לתפקד מול סוגי ההתנגדות הנפוצים ביותר.
בסופו של דבר, הצוות הדגים כי השיטה שלהם יכולה להנחות את תכנון התרופות על ידי הנדסת גרסאות חדשות של אלביצידין ששילבו את התכונות המגן ביותר לתרכובות שנשארו חזקות לנוכח אפילו חלבוני ההתנגדות האימתניים ביותר.
בריידי, Peek ועמיתיו מקווים כי חברות התרופות יאמצו את הטכניקה שלהן לבחון את הרגישות של תרופת המועמד לצורות התנגדות קיימות בסביבה כאשר הם מחליטים אם להתקדם עם פיתוח. "זה מהיר ויעיל", אומר פיק. "אנו חושבים שיהיה קל לחברות תרופות לשלב שיטה זו בצינור הפיתוח הסטנדרטי לתרופות."
בטווח הקצר, הצוות מתכנן ליישם את פלטפורמת המיון שלהם על אנטיביוטיקה אחרת שפותחה במעבדת בריידי. על ידי זיהוי והתייחסות לפגיעויות סביבתיות בשלב מוקדם, הם מקווים לייצר מועמדים עם תוחלת חיים קלינית ארוכה יותר ופחות סיכויים להתערער על ידי התנגדות.
"ג'יימס פיתח גישה פשוטה להפליא וישימה באופן נרחב שניתן לשלב בקלות בצינורות גילוי אנטיביוטיים", אומר בריידי. "זה מבטיח הבטחה אמיתית להגברת הסבירות שאנטיביוטיקה חדשה תמנע מהתנגדות מהירה עם כניסת המרפאה. אני באמת מקווה שאחרים יכירו בערכה וישלבו אותה כמרכיב סטנדרטי במאמצי הפיתוח האנטיביוטיים שלהם."
