פוליפנול טבעי מגביר את תפקוד המיטוכונדריה ואת ביצועי השרירים במהלך ההזדקנות

המחקר חושף מנגנון של פוליפנול בשיפור ספיגת הסידן המיטוכונדריאלית וביו-אנרגטיות של השרירים במהלך ההזדקנות.

במחקר שפורסם לאחרונה ב- מטבוליזם של תאיםקבוצת חוקרים חקרה את ספיגת הסידן המיטוכונדריאלי (mtCa²⁺) בהזדקנות השרירים וזיהתה את oleuropein כמפעיל מיטוכונדריאל סידן uniporter (MCU) להגברת האנרגיה והביצועים.

רֶקַע

תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי הוא סימן היכר מרכזי של הזדקנות, תורם לירידה פיזיולוגית ולמחלות כרוניות. בשרירי השלד, ספיגת mtCa²⁺, המווסתת על ידי ה-MCU, ממלאת תפקיד חיוני בחילוף חומרים חמצוני וייצור אדנוזין טריפוספט (ATP) במהלך התכווצות.

ירידות הקשורות לגיל בפעילות המיטוכונדריה קשורות לסרקופניה, המאופיינת בהפחתת מסת שריר, כוח ותפקוד. בעוד שפעילות גופנית ותזונה מפחיתות סרקופניה, אסטרטגיות טיפוליות ישירות המכוונות לספיגת mtCa²⁺ נותרות בלתי נחקרות. דיאטות עשירות בפוליפנולים מוכיחות הבטחה, אך המנגנונים המולקולריים שלהן אינם ברורים.

יש צורך במחקר נוסף כדי לפתח התערבויות המשפרות את הביו-אנרגטיות המיטוכונדריאליות ומתייחסות לחוסר תפקוד שרירים הקשור לגיל.

לגבי המחקר

נעשה שימוש ב-transcriptomics של שרירי השלד האנושי חומצה ריבונוקלאית (RNA) נתוני רצף ממחקר הסרקופניה בסינגפור לניתוח גנים המווסתים ספיגת mtCa²⁺ בביופסיות שרירים מאנשים מבוגרים יותר עם ובלי סרקופניה. לאחר סינון גנים עם ביטוי נמוך, הנתונים נורמלו ועברו ניתוח סטטיסטי בשיטת Benjamini-Hochberg לתיקון ערך p. רשתות אינטראקציה של חלבונים שבמרכזן מווסת סידן uniporter 1 (MCUR1) המיטוכונדריאלי נבנו באמצעות כלי חיפוש לאחזור גנים/חלבונים מתקשרים (STRING) ונותחו באמצעות Cytoscape כדי לחשוף אונטולוגיות גנים מקובצות באופן תפקודי.

ב-myotubes שלד שלד אנושי ראשוני, ספיגת mtCa²⁺ נמדדה לאחר השראת MCU או MCUR1 knockdown באמצעות סיכת שיער קצרה אדנווויראלית (shRNA), ולאחר מכן התמיינות ל-myotubes. טיפולי Oleuropein כללו אקורין ממוקד למיטוכונדריה כדי לכמת את ספיגת Ca²⁺ בתנאים שונים, כולל גירוי עם קפאין. שיטות דומות יושמו על myotubes שרירי השלד שמקורם בתורמים בריאים וסרקופניים, מה שאיפשר ניתוחים השוואתיים.

הקרנה בתפוקה גבוהה השתמשה בחיישני זוהר מבוססי Aequorin כדי לזהות תרכובות המווסתות את ספיגת mtCa²⁺. להיטים אושרו באמצעות בדיקות נוספות. בנוסף, הערכות כוח שרירים ועייפות לשעבר, ביצועי פעילות גופנית in vivo וניתוחי נשימה מיטוכונדריה נערכו במודלים של עכברים כדי להעריך את ההשפעות התפקודיות של oleuropein.

תוצאות המחקר

ספיגת mtCa²⁺ יורדת באופן משמעותי במהלך הזדקנות וסרקופניה בשרירי השלד האנושי, מונעת על ידי הורדת הוויסות של MCUR1. ב-myotubes אנושיים ראשוניים שמקורם בתורמים מבוגרים, ספיגת mtCa²⁺ נפגעה ב-45%, מה שהוכיח יכולת ביו-אנרגטית מופחתת של המיטוכונדריה. חוסר תפקוד זה הוחמר בחולים עם סרקופניה, כאשר ספיגת mtCa²⁺ הופחתה עוד יותר, בהתאמה לירידה בביטוי MCUR1.

יש לציין כי רמות MCUR1 היו קשורות באופן חיובי למסת שריר, כוח וביצועים גופניים, תוך שימת דגש על תפקידו בשמירה על הומאוסטזיס mtCa²⁺ ותפקוד שרירי השלד במהלך ההזדקנות. מחקרים פונקציונליים הראו כי נוק-דאון MCUR1 ב-myotubes צעירים שיחזר את הספיגה הפגועה של mtCa²⁺ שנראתה בהזדקנות, בעוד ביטוי יתר MCUR1 החזיר את ספיגת mtCa²⁺ ב-myotubes מיושנים.

במודל הזדקנות פרה-קליני, ספיגת mtCa²⁺ הופחתה באופן דומה בשריר עכבר מיושן, מלווה בירידה של 54% בביטוי MCUR1. פגיעה זו שיבשה את חילוף החומרים האנרגטי, הגבירה את הזרחון של פירובאט דהידרוגנאז (PDH), הפחתת הנשימה המיטוכונדריה והסטת העדפת המצע לכיוון חמצון חומצות שומן.

שחזור ביטוי MCUR1 או הפעלה פרמקולוגית של PDH באמצעות דיכלורואצטט (DCA) הפך את הפגמים המטבוליים הללו, והדגים את התפקיד המרכזי של ציר MCU-PDH בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה הקשורה לגיל.

כדי לטפל בחסרים הללו, מסך בעל תפוקה גבוהה זיהה את הפוליפנול oleuropein שמקורו בזית כמפעיל חזק של ספיגת mtCa²⁺. Oleuropein קשור ישירות ל-MICU1, תת-יחידה רגולטורית מרכזית של קומפלקס MCU, עם סגוליות וזיקה גבוהות. מבחנים פונקציונליים אישרו כי oleuropein גירוי ספיגת mtCa²⁺ מבלי לשנות את רמות הסידן הציטוסוליות או את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית.

היעילות של Oleuropein הייתה תלויה בנוכחות של MICU1 ו-MCU, מכיוון שהדפיקה גנטית של כל אחד מהם ביטלה את השפעותיו על ספיגת mtCa²⁺ והנשימה המיטוכונדריאלית. ב-myotubes אנושיים, oleuropein הגביר את חילוף החומרים של אנרגיה במיטוכונדריה והפחית עייפות במהלך התכווצויות שרירים, מה שהוכיח יתרונות פיזיולוגיים.

טיפולי אולאירופין תזונתיים בעכברים צעירים אישרו את יכולתו לשפר את ספיגת mtCa²⁺, להפעיל PDH ולשפר את ביצועי הפעילות הגופנית. השפעות אלו בוטלו בעכברים חסרי MCU, מה שמאשר את מנגנון הפעולה שלו באמצעות קומפלקס MCU. למרבה הפלא, oleuropein הפך את הירידה הקשורה לגיל בספיגת mtCa²⁺, מטבוליזם מיטוכונדריאלי וביצועים פיזיים ב-myotubes אנושיים מבוגרים ומודלים של בעלי חיים. תוספת כרונית של אולאירופין החזירה את תפקוד המיטוכונדריה, הפחתת עייפות השרירים ושיפור סיבולת פעילות גופנית במכרסמים סרקופניים.

מסקנות

לסיכום, התמקדות במיטוכונדריה להגברת ייצור האנרגיה היא מוקד קריטי בשל תפקידה בבריאות ובמחלות. Oleuropein, פוליפנול טבעי, ממריץ באופן ייחודי נשימה מיטוכונדריה וייצור ATP על ידי שיפור ישיר של ספיגת mtCa²⁺ באמצעות קישור ל-MICU1 של קומפלקס MCU. מנגנון זה מעלה באופן זמני את רמות mtCa²⁺, מפעיל דה-פוספורילציה של PDH ומגביר את הביו-אנרגטיות. בניגוד לטיפולים אחרים במיטוכונדריה, oleuropein פועל במהירות ובאופן ספציפי מבלי לשנות את הסידן הציטוזולי.

מחקרים פרה-קליניים מאשרים את יעילותו בהיפוך ירידות הקשורות לגיל בספיגת mtCa²⁺, נשימה מיטוכונדריה וביצועי שרירים. עם פרופיל בטיחות חזק ויתרונות עבור סרקופניה והזדקנות, ל-oleuropein יש פוטנציאל תרגום עבור יישומים קליניים.