בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת טיפול בסוכרת, דניאל י. דרוקר ממכון המחקר לוננפלד-טננבאום, אוניברסיטת טורונטו, העריך את היעילות והבטיחות של אגוניסטים לקולטן פפטיד 1 דמויי גלוקגון (GLP-1RA) לסוכרת סוג 2 והשמנת יתר וחקר את הפוטנציאל שלהם להתוויות חדשות.
קולטן GLP-1, מושבת ומוקף באגוניסט (סמגלוטייד, אדום) וחלבוני G. קרדיט תמונה: חואן גארטנר / Shutterstock. מאמר סקירה: יעילות ובטיחות של תרופות GLP-1 לסוכרת סוג 2 והשמנת יתר
רקע כללי
יותר מ-19 שנים לאחר שה-GLP1RA הראשון הוצג לסוכרת מסוג 2 ו-10 שנים לאחר אישורו להשמנה, חידושים מרחיבים את השימוש בתרופות GLP-1 להפרעות מטבוליות. פיתוחים חדשים כוללים GLP1RA במתן דרך הפה, קואגוניסטים של קולטן גלוקגון חד-מולקולרי (GCGR)-GLP1R כמו survodutide, וטריאגוניסטים של GCGR- Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor (GIPR)-GLP1R כמו retatrutide. בנוסף, אינדיקציות חדשות כגון התמכרות, מחלות כלי דם היקפיות, סוכרת מסוג 1, מחלת כבד מטבולית והפרעות ניווניות עצביות נמצאות בהערכה קלינית. דרוש מחקר נוסף כדי לחקור את מלוא הפוטנציאל הטיפולי והבטיחות לטווח ארוך של GLP-1RAs על פני מגוון רחב יותר של הפרעות מטבוליות ונוירודגנרטיביות.
סקירה כללית של תרופות מודרניות מבוססות GLP-1 וסוכרת מסוג 2
GLP1RAs כמו exenatide, liraglutide, semaglutide ו-tirzepatide נמצאים בשימוש נרחב לסוכרת סוג 2 והשמנת יתר, ומציעים יתרונות משמעותיים בשליטה בגלוקוז, ירידה במשקל ובריאות הלב וכלי הדם. הם מפחיתים המוגלובין A1ג (HbA1ג), משקל, אירועים קרדיווסקולריים גדולים וירידה כלייתית. GLP-1RAs ושילובים חדשים, כולל אפשרויות אוראליות ורב-אגוניסטים כמו retatrutide ו-maritide, מראים הבטחה. חששות הבטיחות כוללים בעיות במערכת העיכול, סיכון שאיפה אפשרי ותגובות אנפילקטיות נדירות. מחקר מתמשך בוחן את הפוטנציאל הטיפולי הרחב יותר שלהם, כולל במחלות כבד מטבוליות והפרעות ניווניות, במטרה לשפר עוד יותר גישות רפואה מותאמות אישית לבריאות קרדיומטבולית.
תרופות GLP-1 וטיפול בהשמנת יתר
GLP-1RAs הובילו לחקירות ירידה במשקל, כאשר לירגלוטיד 3 מ"ג מדי יום אושרה לירידה במשקל בשנת 2014, ואחריה סמגלוטייד 2.4 מ"ג שבועי בשנת 2021, ו-Tirzepatide בשנת 2023. ניסויי ה-Semaglutide Treatment in People with Obesity (STEP) הראו 12% ירידה של 15% במשקל עם semaglutide, פחות בחולי סוכרת מסוג 2. Semaglutide 2.4 מ"ג לשבוע, שהוערך ב-17,604 אנשים עם אינדקס מסת גוף (BMI) ≥27 ק"ג/מ"ר ומחלות לב וכלי דם (CVD), הביא לירידה של 8.51% במשקל לאחר 104 שבועות ולירידה של 20% באוטם שריר הלב (MI), שבץ מוחי ומוות קרדיווסקולרי. Tirzepatide הראה ירידה של עד 20% במשקל אצל אנשים שמנים ו-HbA משמעותי 1ג הפחתה בחולי סוכרת מסוג 2. הניסוי A Study of Tirzepatide על הפחתת תחלואה ותמותה במבוגרים עם השמנת יתר (SURMOUNT-MMO) מעריך את השפעתו של tirzepatide על תמותה ואירועים קרדיו-וסקולריים אצל אנשים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר.
היעילות והבטיחות של תרופות ה-GLP-1 החדשות ממשיכות לעורר עניין ויידונו #ADA2024 לפניכם תקציר ממוקד בטיחות מעודכן של התחום ולאן הוא עשוי להגיע @DiabetesCareADA https://t.co/idKlbbzJFB #T2D #הַשׁמָנָה pic.twitter.com/rtEQYtHQG0
— דניאל ג'יי דרוקר (@DanielJDrucker) 6 ביוני 2024
תרופות GLP-1 חקירתיות במרפאה
תרופות מחקר GLP-1 בשלב מאוחר לסוכרת סוג 2 והשמנת יתר כוללות מולקולות חדשות כמו רטטרוטיד ואורפורגליפרון, המראות הבדל פוטנציאלי מסמגלוטייד וטירזפטיד באמצעות סבילות טובה יותר, ירידה גדולה יותר במשקל, Hb A1ג הפחתה ותוצאות ממוקדות. Retatrutide מפעיל את GIPR ו-GCGR, השגת ירידה של מעל 20% במשקל בשלב 2 ניסויים. Orforglipron, GLP-1RA דרך הפה, הדגים Hb A משמעותי1ג הפחתה וירידה במשקל. גם תרופות GLP-1 המשלבות חסימת GIPR, כמו מריטיד, מראות הבטחה. AMG-133 (maridebart cafraglutide) יצר ירידה משמעותית במשקל בניסויים בשלב 2. התקדמות אלו חידשה עניין ב-GLP-1RAs אוראלי בעלי מולקולות קטנות.
מחלת כבד מטבולית
נתוני רישום בעולם האמיתי משבדיה, דנמרק ונורבגיה (2007-2020) הראו שכיחות מופחתת של אירועים חריפים בכבד אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2 המתחילים טיפול ב-GLP-1RA בהשוואה למעכבי דיפפטידיל פפטידאז 4 (DPP-4). ניסויים קליניים הוכיחו גם את התועלת הטיפולית של GLP-1RAs במחלת כבד מטבולית, כאשר לירגלוטיד וסמגלוטיד הראו שיפורים בסטאטהפטיטיס ובפיברוזיס.
שיקולים מיוחדים: ילדים ובני נוער
מספר GLP-1RAs, כולל לירגלוטיד ו-dulaglutide, מאושרים לטיפול בילדים ומתבגרים עם סוכרת מסוג 2. מחקרים הראו ירידה ב-Hb A1ג וירידה במשקל באוכלוסייה זו. Semaglutide 2.4 מ"ג שבועי הדגימה ירידה משמעותית במשקל אצל מתבגרים עם השמנת יתר בניסוי STEP TEENS.
Tirzepatide נחקר במחקר של Tirzepatide במשתתפים בילדים עם סוכרת סוג 2 (SURPASS-PEDS) עבור ילדים ומתבגרים עם סוכרת מסוג 2 וניסוי SURPASS-2 עבור אלו עם השמנת יתר או עודף משקל ומחלות נלוות.
תופעות לוואי הקשורות לתרופות GLP-1
תופעות הלוואי השכיחות ביותר של GLP-1RAs הן מערכת העיכול, כולל בחילות, שלשולים, עצירות והקאות. אלה מתרחשים בדרך כלל במהלך התחלת מינון והסלמה ובדרך כלל מתפוגגים עם הזמן. GLP-1RAs עלולים גם לעכב את ריקון הקיבה, מה שעלול להוביל לשמירה על תוכן קיבה ולסיכון שאיפה. כדי להפחית סיכונים אלו, אגודות מקצועיות ממליצות להפסיק את הטיפול ב-GLP-1RA פעם שבועי לפחות שבוע לפני הניתוח.
סיכונים הקשורים להרדמה, שאיבה ותכולת קיבה נשמרת
דיווחים על תכולת קיבה נשמרת וסיכון לשאיפה גדלו עם השימוש הנרחב ב-GLP-1RAs. מחקרים הראו שכיחות גבוהה יותר של שאריות של תכולת קיבה במשתמשי GLP-1RA, מה שגרם לחברות מקצועיות להוציא הנחיות לניהול ניתוחי.
תגובות אלרגיות ואנפילקטיות
נוגדנים נגד תרופות (ADA) מדווחים עם כל GLP-1RAs הניתנים להזרקה, אך בדרך כלל אינם משפיעים על יעילות התרופה. תגובות אנפילקטיות נדירות אך נצפו בכל תרופות ה-GLP-1. GLP-1RAs מבוססי Exendin, כגון exenatide, עשויים להיות בעלי אימונוגניות גבוהה יותר. שיעורי ADA עם semaglutide נמוכים, בעוד tirzepatide הראה ADA במיעוט מהחולים מבלי להשפיע על הפרמקוקינטיקה או היעילות שלו.
מסקנות
לסיכום, יותר מ-19 שנים לאחר אישורו של exenatide, תרופות חדשות יותר חד שבועיות מסוג GLP-1, כמו semaglutide ו-tirzepatide, הראו יעילות ובטיחות לטווח ארוך עבור סוכרת סוג 2 והשמנת יתר. תרופות אלו מפחיתות אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE), מוות קרדיווסקולרי ושיעורי מחלות כליות כרוניות. בעוד נתונים נרחבים מרגיעים את השימוש בהם, יש צורך בניסויים נוספים, במיוחד עבור אוכלוסיות כמו ילדים, מבוגרים ואנשים עם מחלות קשות. תרופות GLP-1 חדשות רבות נמצאות בפיתוח, הדורשות הערכה יסודית כדי להבטיח שהיתרונות עולים על הסיכונים. השקעה בייצור חסכוני וגישה שוויונית חיונית כדי למקסם את ההשפעה הבריאותית העולמית.
תרופות GLP-1 מייצרות תופעות לוואי, בעיקר מערכת העיכול, חולפות ברובן. עם זאת, המחלוקת נמשכת סביב אילו תופעות לוואי הן נדירות אך אמיתיות לעומת לכאורה אך לא הוכחו בקפדנות ב-RCTs או בנתונים מהעולם האמיתי. חינם לקריאה @DiabetesCareADA https://t.co/idKlbbzJFB pic.twitter.com/MjPa9v4uKk
— דניאל ג'יי דרוקר (@DanielJDrucker) 8 ביוני 2024
