בראיון זה, מומחי התעשייה ניימס חאדקה וקית 'פריל חוקרים כיצד PAT מבוסס ראמן משפר את שחול ההמסה החמה על ידי מאפשר ניטור API בזמן אמת, שיפור בקרת תהליכים ותמיכה באיכות על ידי תכנון בפארמה.
בבקשה האם תוכל לתת סקירה של מהו שחול להמיס חם ומדוע הוא הפך כל כך חשוב בפיתוח תרופות?
קית 'פריל: שחול להמיס חם (HME) הוא טכניקה מתקדמת, אך כעת מבוססת כעת, לגיבוש תרופות. זה כרוך בהזנת API עם פולימר למכבש מחומם, שם החומר נמס, מעורב ומעוצב.
מעל 20 מוצרים שאושרו על ידי ה- FDA משתמשים ב- HME מכיוון שהם משפרת את המסיסות של תרופות מסיסות מים גרועות, מייצבת מולקולות רגישות ומאפשרת שחרור מבוקר או מתמשך. זה גם רציף, וזה בעל ערך למדרגיות ועקביות איכותית. מעבר לכך, הוא תומך בצורות מינון חדשניות כמו חוטים להדפסת תלת מימד או לסרטים דקים למשלוח דרך הפה, מה שהופך אותה למגוונת ביותר.
קרדיט תמונה: Thermo Fisher Scientific – תהליך נייד וכף יד ספקטרוסקופיה ראמן
מדוע ניטור בזמן אמת אחר ממשקי API במהלך שחול נמס חם חשוב לייצור תרופות?
Nimesh Khadka: שחול להמיס חם נמצא בשימוש נרחב לשיפור מסיסות התרופות, הזמינות הביולוגית והיציבות, אך התהליך דינאמי ביותר. מצב ה- API – בין אם גבישי או אמורפי – והאינטראקציה שלו עם מטריצת הפולימר משפיעה ישירות על יעילותם ואיכות התרופה.
ניתוח לא מקוון מסורתי הוא איטי ויכול לפספס וריאציות קריטיות. ניטור בזמן אמת באמצעות טכנולוגיה אנליטית בתהליכים (PAT), כמו ספקטרוסקופיה של ראמן, מאפשר לנו לכמת ממשקי API ברציפות, להעריך את מצבו הפיזי ולגלות אינטראקציות בזמן שהם מתרחשים. זה לא רק משפר את הבנת התהליכים אלא גם משפר את העקביות, מפחית את השונות בין אצווה לאצווה ותומך בציפיות הרגולטוריות לאיכות לפי תכנון.
כיצד טכנולוגיה אנליטית של תהליכים (PAT), ורמן בפרט, משתלבים באיכות לפי מסגרת עיצובית?
קית 'פריל: PAT הוא אינטגרלי לאיכות על ידי Design (QBD). QBD מתחיל בהגדרת פרופיל מוצר יעד איכותי, זיהוי תכונות איכות קריטיות (CQAS) וקישורם לעיבוד פרמטרים.
כלי PAT כמו ספקטרוסקופיה של ראמן מאפשרים לנו לפקח על CQAs – כמו ריכוז API, גבישות ופירוק – ישירות בזמן אמת. זה עוזר להבטיח שנשאר במרחב העיצוב המוגדר ונותן לנו משוב מיידי לשמירה על אסטרטגיות בקרה. ראמן, בפרט, מספק מידע ברמה המולקולרית, המחזק את הבנת התהליכים ותומך בתאימות רגולטורית על ידי הטמעת איכות בתהליך ולא בבדיקה לאחר מכן.
קרדיט תמונה: Thermo Fisher Scientific – תהליך נייד וכף יד ספקטרוסקופיה ראמן
מה הייתה ההתקנה הניסיונית שלך, ומדוע בחרת באצטמינופן כמתחם המודל?
קית 'פריל: שילבנו את מכשיר הברגים של Thermo Scientific Pharma-11 Twin עם תהליך Marqmetrix Analyzer, והניח את בדיקת הראמן במות המחומם. אצטמינופן נבחר מכיוון שמדובר בממשק API מאופיין היטב ומודל טוב לחקר מסיסות ופולימורפיזם. השתמשנו ב- Soluplus כפולימר ותערובות מוכנות של 0 %, 10 %, 25 %ו- 50 %ממשק API. כאשר החומר עבר דרך המכבש, נאספו ספקטרום ראמן כל 20 שניות. מערך זה איפשר לנו לבדוק אם ראמן יכול לפקח באופן מהימן על הריכוז והמצב הפיזי במהלך תהליך HME חי.
קרדיט תמונה: Thermo Fisher Scientific – תהליך נייד וכף יד ספקטרוסקופיה ראמן
כמה יעיל היה ראמן בכימות ריכוז ה- API במהלך שחול?
קית 'פריל: הספקטרום של הראמן הראה שינויים ברורים המתאימים לריכוז האצטמינופן. בעזרת רגרסיה חלקית פחות ריבועים (PLS) עם נתוני HPLC לא מקוונים לכיול, בנינו מודל חזוי שהיה מדויק ביותר. שגיאת הכיול הממוצעת של שורש שורש הייתה סביב 0.5 %, וריצות האימות נתנו כ- 1.4 % שגיאה. זה הוכיח כי ראמן יכול לספק כימות אמין בזמן אמת. חשוב מכך, זה תפס וריאציות חולפות, למשל, עיכובי ייצוב לאחר שינויי ריכוז, זה לא היה נראה עם דגימה לא מקוונת בלבד.
האם ראמן יכול גם לאתר מעברים פולימורפיים או התגבשות מחדש של ה- API?
קית 'פריל: כן, ראמן רגיש לצורה מולקולרית. השווינו את הספקטרום שלנו עם נתונים שפורסמו לאצטמינופן גבישי ואמורפי ומצאנו כי כל האקסטרודטים נותרו אמורפיים לאורך כל העיבוד. לא נצפתה התגבשות מחדש. יכולת זו היא קריטית מכיוון שמעברים פולימורפיים יכולים לשנות את ביצועי התרופות. ניתן ליישם את ראמן במורד הזרם, למשל, כדי לפקח על מחקרי קירור או יציבות, מה שהופך אותו לכלי חשוב מעבר לניטור תהליכים בזמן אמת.
באיזו נקודה הוכיחו את מרקמטריקס התהליך הכל-אחד של Allyzer Analyzer היקר ביותר במחקר שלך?
Nimesh Khadka: הגמישות והחוסן של המנתח הפכו אותו לקיים במיוחד במהלך ניטור מקוון. גודלו הקומפקטי איפשר שילוב קל במערך המכבש, וכיולו היציב הפחית את הצורך בתחזוקה.
על ידי הפעלה במצב מקוון, היא סיפקה נתונים רצופים בזמן אמת. הצלחנו לפקח על ריכוז אצטמינופן, לאשר את צורתה האמורפית ואפילו לאתר אינטראקציות API -Polymer עדינות. תובנות אלה היו קריטיות למיטוב התהליך והבטחת איכות המוצר. היכולת להשתמש באותו מכשיר בתצורות בקו או מקוון מוסיפה גם היא לרבגוניות שלו הן בסביבות הפיתוח והן בסביבות הייצור.
אילו יתרונות מציע ראמן בהשוואה לכלי PAT אחרים כמו NIR או UV-Vis?
Nimesh Khadka: לכל טכניקה יש חוזקות. UV-Vis הוא רגיש אך פחות ספציפי. NIR ו- RAMAN הם שתיהן שיטות רטט, אך NIR מבוסס על ספיגה ואילו ראמן מבוסס על פיזור, עם כללי בחירה שונים. הם משלימים: יש רטט חזק יותר ב- NIR, אחרים ברמן.
לדוגמה, ראמן מצוין לקשרים שאינם קוטביים והוא פחות רגיש למים, וזה יתרון גדול במערכות מימיות. NIR, לעומת זאת, עשוי להיות יעיל יותר אם הקרינה מפריעה לרמן. מה שהופך את ראמן לחזק במיוחד הוא היכולת שלו לספק מידע מבני, מה שמאפשר לנו ללמוד לא רק ריכוזים אלא גם פולימורפיזם ואינטראקציות API -Polymer.
עד כמה גישת ה- PAT מבוססת ראמן ניתנת להרחבה, וכיצד הרגולטורים רואים אותה?
קית 'פריל: ניתן לשקול בזהירות את מיקום הבדיקה, אם כי יש לקחת בחשבון בזהירות את מיקום הבדיקה בעת מעבר למערכות ייצור גדולות יותר. מנקודת מבט רגולטורית, פט מעודד מאוד. ה- FDA ו- ICH קידמו שניהם PAT באמצעות איכות על ידי יוזמות עיצוב. כל עוד שיטות ראמן מאומתות ומפותחות כראוי על פי ההנחיות, הן מתקבלות ככלי אמין להבטיח איכות מוצר עקבית בייצור קליני ומסחרי כאחד.
לבסוף, אילו הזדמנויות יש לאנשי מקצוע לזכות בניסיון מעשי עם ראמן ב- HME?
קית 'פריל: בבית הספר לרוקחות של אוניברסיטת מרילנד אנו מנהלים את הקורס הקצר של הטאבלטים והקפסולות, הכולל הרצאות ומעבדות מעשיות. אחד המפגשים משלב ספקטרוסקופיה של ראמן עם שחול להמיס חם באמצעות מכבש הפארמה -11. המשתתפים לומדים כיצד לאסוף נתונים בזמן אמת, לבנות מודלים וליישם עקרונות PAT בפועל. זו הזדמנות ייחודית לגשר על תיאוריה עם הכשרה מעשית, שהיא קריטית לכל מי שעובד בייצור תרופות מתקדם.
על ניימס חאדקה 
ד"ר ניישש חאדקה הוא מומחה בכיר באפליקציות מוצרים ב- Thermo Fisher Scientific ובעל תואר שלישי בביוכימיה מאוניברסיטת יוטה. עם מומחיות נרחבת בביוכימיה אנליטית, ספקטרוסקופיה וכימומטריה, הוא מוביל כיום למאמצים לאלוף הספקטרוסקופיה של ראמן כטכנולוגיה אנליטית בתהליכים (PAT). כחבר פעיל בחברה הכימית האמריקאית, Nimesh נותר בחזית הטכנולוגיות המתעוררות ומחויב להניע חדשנות כדי לענות על צרכי הלקוח.
על קית 'פריל 
ד"ר קית 'פריל הוא בעל דוקטורט. בכימיה פיזית מאוניברסיטת אמורי ובעל מומחיות כימיה אנליטית נרחבת. כמנהל פרויקט המחקר בבית הספר לרוקחות של אוניברסיטת מרילנד, הוא מפקח על פרויקטים אנליטיים מתקדמים התומכים במחקר תרופות וביו -רפואי. בעבר בילה למעלה מחמש שנים ב- Thermo Fisher Scientific כמדען צוות, שם הוביל מאמצי מו"פ במגוון רחב של טכניקות הכוללות FTIR, RAMAN, NIR, XRF, ICP-MS וניתוח סטטיסטי רב-משתנים.
אודות Thermo Fisher Scientific Inc.
Thermo Fisher Scientific הוא המוביל העולמי בתחום המדע. החברה מאפשרת ללקוחותיה להפוך את העולם לבריא יותר, נקי ובטוח יותר על ידי מתן מכשירים אנליטיים, ציוד, ריאגנטים ותכלית, תוכנה ושירותים למחקר, ניתוח, גילוי ואבחון.
Thermo Scientific מייצג מגוון רחב של מכשירים אנליטיים מתקדמים, כימיה וציוד מתכלים, ציוד מעבדה, תוכנה ושירותים המאפשרים פתרונות זרימת עבודה מעבדה משולבים. Thermo Scientific הוא השם החדש של מותג מהימן – Thermo Electron – שהחוקרים, הקלינאים והמדענים הנודעים בעולם כבר סומכים עליהם כדי לפתור את האתגרים האנליטיים שלהם. המותג מתחזק על ידי תוספת של ציוד, מתכלים וריאגנטים שנרכשו מפישר סיינטיפיק.
פישר סיינטיפיק מייצג משפחה של מותגי מוצרים ושירותים גלובליים הכוללים תיק שלם של ציוד מעבדה, כימיקלים, אספקה ושירותים המשמשים בתחום הבריאות, מחקר מדעי, בטיחות וחינוך. פישר סיינטיפיק מביא פתרונות אלה ללקוחות מחקר כלליים ברחבי העולם, ובאמצעות פישר בריאות, פישר בטיחות וחינוך מדעי פישר זה מספק את הציוד, האספקה והשירותים המיוחדים שהלקוחות רוצים, מתי ואיך הם רוצים אותם. בנוסף לשני המותגים הבכירים הללו, Thermo Fisher Scientific משווקת גם מגוון של מוצרים מיוחדים, הכוללים שמות ידועים בתעשייה כמו נלגין, Nunc ו- Remel. ההצעות כוללות חומרים מתכלים כמו כלי זכוכית מעבדה חד פעמית, כלי פלסטיק ומכולות מדגם סביבתיות, החל מבקבוקונים, צינורות ופיפטות ועד מגלשות ומזרקים מיקרוסקופיים. מוצרים אלה נמכרים בעיקר באמצעות פישר מדעי ושותפינו המוערכים ברחבי העולם.
