עבור רבים מאיתנו, כוס קפה חמה היא הדרך שבה אנו מתחילים את היום שלנו. עבור חוקרי טקסס A&M Health, היא עשויה להציע גם דרך חדשה לשלוט בתאים מהונדסים בתרופות עתידיות.
צוות ב- Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology פיתח מתג מולקולרי שתוכנן בבינה מלאכותית המשתמש בקפאין כדי להפריד במהירות חלבונים מהונדסים בתוך תאים חיים ולהפעיל תגובות סלולריות לפי דרישה. הפלטפורמה, שנקראת CODS, קיצור של מערכת דיסוציאציה המופעלת על ידי קפאין, יכולה לעזור למדענים לבנות טיפולי גנים ותאים בטוחים יותר וניתנים לשליטה.
המחקר, שפורסם ב- כתב העת של האגודה האמריקנית לכימיההובל על ידי Yubin Zhou, MD, PhD, FAAAS, FAIMBE, FRSC, מנהל המרכז לחקר סרטן מתורגמי במכון למדעי הביולוגי והטכנולוגיה ופרופסור במכללה לרפואה של טקסס A&M Naresh K. Vashisht, יחד עם טיאנלו וואנג, PhD ועמיתיו. הסטודנטים לתארים מתקדמים ברנדן מקי וטצוקי נונומורה מילאו תפקידים מרכזיים בעבודה, כאשר מקי מניע את מאמצי עיצוב החלבון מונחי בינה מלאכותית ומודלים חישוביים, ונונומורה מובילה מחקרי מפתח של הנדסה מולקולרית ואימות תאים חיים.
AI משנה את האופן שבו אנו מעצבים ביולוגיה. במקום להסתמך רק על חלקי חלבון שכבר קיימים בטבע, אנו יכולים כעת לעצב מיני חלבונים חדשים עם התנהגויות ספציפיות. כאן, השתמשנו בבינה מלאכותית כדי לעזור להפוך קפאין לטריגר מדויק לשליטה בתאים מהונדסים".
Yubin Zhou, MD, פרופסור, Texas A&M Naresh K. Vasisht College of Medicine
AI כאדריכל מולקולרי
העבודה החדשה מתבססת על הטכנולוגיות הקודמות של ג'ואו המגיבות לקפאין, אך נעה בכיוון שונה לחלוטין.
מערכות קודמות הראו שקפאין יכול לעזור למשוך חלבונים מהונדסים יחד. עם זאת, CODS עושה את ההיפך: הוא משתמש בקפאין כדי לפרק חלבונים. ההבדל הזה חשוב מכיוון שטיפולים עתידיים עשויים להזדקק לדרכים לא רק כדי להפעיל תאים, אלא גם להשהות, להשקיט או לאפס אותם בעת הצורך.
כדי לבנות CODS, הצוות השתמש בעיצוב חלבון מונחה בינה מלאכותית כדי ליצור קלסר סינתטי קטן שמזהה מודול חלבון המגיב לקפאין. הקלסר מחזיק את המערכת כאשר קפאין חסר, וכאשר מוסיפים קפאין, החלבונים נפרדים.
בדרך זו, CODS פועל כמו סוגר מולקולרי. ללא קפאין, הסוגר נשאר סגור. עם קפאין, הסוגר נפתח.
"כלים מולקולריים רבים המקודדים גנטית פועלים כמו מאיצים", אמר וואנג. "CODS נותן לנו משהו קרוב יותר ללחצן בלם או הפסקה."
מחשוב בעל ביצועים גבוהים
תהליך התכנון מונע בינה מלאכותית דרש כוח חישוב משמעותי. הצוות השתמש באלגוריתמים של עיצוב חלבון וסימולציות מולקולריות כדי לזהות, להעריך ולחדד קלסרים סינתטיים לפני בדיקת המועמדים המבטיחים ביותר בתאים חיים.
עבודה זו התאפשרה על ידי שירות טקסס A&M High Performance Research Computing (HPRC), אשר סיפק את כוח המחשוב הדרוש להפעלת תהליכי עבודה מתקדמים של תכנון חלבונים מונעי בינה מלאכותית בקנה מידה.
"מחשוב בעל ביצועים גבוהים היה חיוני לפרויקט הזה", אמר ג'ואו. "עיצוב חלבון AI תובעני מבחינה חישובית. שירות Texas A&M HPRC עזר לנו לעבור מרעיון רעיוני למתג מולקולרי פונקציונלי הרבה יותר מהר".
המערכת שהתקבלה הגיבה לריכוזי קפאין נמוכים מאוד, עבדה תוך דקות וניתן היה להפוך אותה שוב ושוב על ידי הוספה או הסרה של קפאין.
שליטה בגנים, מוות תאים ותאי חיסון
החוקרים הדגימו CODS בשלוש דרכים עיקריות.
ראשית, הם השתמשו בו כדי לשלוט בפעילות הגנים. ללא קפאין, מעגל גנים מהונדס נשאר פעיל. כאשר הוסיפו קפאין, CODS הפריד בין חלבוני המטרה הדרושים לשמירה על הגן מופעל, מה שהפחית בחדות את פעילות הגנים. הסרת הקפאין אפשרה למערכת להתאושש.
שנית, הצוות השתמש ב-CODS כדי לשלוט במוות תאי מתוכנת. על ידי חיווט מחדש של חלבון מוות תאים עם המתג המגיב לקפאין, הם יצרו מערכת שבה קפאין יכול לעורר מוות תאים דלקתי, המכונה פירופטוזה. זה יכול לעזור למדענים לחקור דלקת ואולי יום אחד לתמוך בעיצוב של תאים טיפוליים שניתן לחסל בעת הצורך.
לבסוף, ההדגמה המתרגמת ביותר כללה תאי T-תאי חיסון מסוג CAR שהונדסו לזהות ולתקוף סרטן. טיפולים בתאי T של CAR הניבו תוצאות יוצאות דופן בכמה סוגי סרטן הדם, אך הם יכולים גם לגרום לתופעות לוואי חמורות כאשר תאי החיסון הופכים פעילים מדי. מתג בטיחות המושרה מקפאין יכול לתת לרופאים דרך להפחית זמנית את פעילות תאי T CAR מבלי להרוס לצמיתות את התאים הטיפוליים.
באמצעות CODS, צוות A&M זה של טקסס בנה מערכת CAR מפוצלת שנשארת פעילה כאשר קפאין נעדר אך נשארת פסיבית כאשר מוסיפים קפאין. בבדיקות מעבדה, קפאין הפחית מאוד את הפעלת תאי T CAR, מה שמרמז ש-CODS יכול להפוך למתג בטיחותי OFF מעשי עבור תאי חיסון מהונדסים.
מעבר לקפה: לקראת רפואה ניתנת לתכנות
ג'ואו הדגיש שקפאין עצמו אינו טיפול בסרטן. במקום זאת, קפאין משמש כאות בטוח ומוכר שיכול לתקשר עם תאים שהונדסו במיוחד.
"קפה לא יחליף תרופה," אמר ג'ואו. "אבל קפאין יכול לעזור לנו לדמיין תרופות שהן יותר ניתנות לשליטה, מגיבות יותר ובטוחות יותר למטופלים."
ההתקדמות הרחבה יותר היא השימוש בבינה מלאכותית לעיצוב חלבונים חדשים שמתנהגים בדרכים שהטבע אינו מספק בקלות. אסטרטגיות דומות יכולות לשמש בסופו של דבר לבניית מתגים הנשלטים על ידי מולקולות מוכרות אחרות, תרופות ללא מרשם או תרופות מאושרות קלינית.
לפני ש-CODS יוכל לעבור לשימוש קליני, המערכת תזדקק לבדיקות נוספות בתאים טיפוליים, במודלים של בעלי חיים ובהגדרות הרלוונטיות למחלה. ובכל זאת, המחקר מסמן צעד חשוב לקראת רפואה ניתנת לתכנות במתן מסגרת לתכנון טיפולים שניתן להתאים לאחר מתן.
"טיפולים עוצמתיים זקוקים לשליטה עוצמתית", אמר ג'ואו. "על ידי שילוב של חלבונים מעוצבים בינה מלאכותית, מחשוב בעל ביצועים גבוהים ומולקולות קטנות מוכרות, אנו בונים שפה חדשה לתקשורת עם תאים מהונדסים".
