מחלת כבד סטטוטית הקשורה לתפקוד המטבולי (MASLD, לשעבר NAFLD) והזדקנות נעולים במעגל קסמים: גילוי תאי כבד מאיצים את הצטברות השומן, דלקת ופיברוזיס, בעוד שסטטוזיס כרוני מזרז את הירידה בכבד. עד 38 % מהמבוגרים ברחבי העולם הם בעלי MASLD, ושכיחות, חומרה ותמותה כולם עולים עם הגיל. כבדים מזדקנים מתכווצים ב- ~ 30%, ליפידים ברורים וגלוקוז פחות ביעילות, ומתחדשים לאט יותר לאחר הפציעה. תצהיר השומנים מונע על ידי נופלת β- חמצון, עמידות לפטין ומסלול GPCPD1-glycerophosphophocholine; חוסר סובלנות לגלוקוז עולה מעמידות לאינסולין הקשורה להשמנת יתר של ויסראליות ואיתות טלומר-P53. הפטוציטים של סנאנס, תאי אנדותל, תאי סטלט ומקרופאגים של קופפר תורמים כל אחד פתולוגיות מובחנות, אך הפרשתם המשותפת של הפנוטיפ ההפרשה הקשורה להחלפה (SASP) מפיצה נזק ברחבי האיבר.
הפטוציטים הם המגיבים הראשונים. בעכברים מיושנים או שמנים, 60-80 % מההפטוציטים מציגים חיוביות P16, P21 או β-gal; גרעינים מוגדלים, הפחיתו את הרטיקולום האנדופלסמטי החלק ופחות מיטוכונדריה מלווים תכנות מטבוליות המעדיפות את הליפוגנזה. ציטוקינים של SASP כמו IL-6, IL-8 ו- TNF-α מגייסים מקרופאגים, מנציחים דלקת ויכולים לרסן או לקדם קרצינומה כבד-תאי תלוי בהקשר. עמידות לאינסולין סלקטיבית בתוך הפטוציטים של סנאנס מסיטה חומצות שומן נכנסות לטיפות טריגליצרידים, ומדלקת סטטוזיס.
תאי אנדותל סינוסואידים בכבד (LSECs) עוברים "פסאודוקאפילריזציה" עם הגיל: עובי גדל, ירידה של המרתקים ויורדים ממברנות המרתף. אובדן הגנים פוגע בספיגת אינסולין וחילופי ליפופרוטאין, מחמיר דיסליפידמיה מערכתית ועומס יתר של שומן בכבד. LSECs Senection מפרישים ליגנדים CXCR4 המקטבים מקרופאגים לעבר פנוטיפ M1, ומגבירים איתות פיברו-דלקתי. לעומת זאת, שחזור LSECs חיוביים ל- C-kit או הפעלת SIRT1 באמצעות עיכוב Notch הופך את השינויים הללו ומשפר את Steatohepatitis.
תאי כבד של כבד (HSCs) מניחים באופן פרדוקסאלי מצב פחות פיברוטי ועם זאת סנאנס. הם מאבדים טיפות שומנים, מייצרים פחות חלבוני מטריקס חוץ-תאי אך מפרישים מטריקס מטלופרוטאינאזים המשפילים את רקמת הצלקת הקיימת. איתות IGF-1 תלוי p53 והפעלה IL-22-STAT3 מניעים את ההזדמנות האנטי-פיברוטית הזו, מה שהופך יעדי HSCS של סנסינג לחיסול תאי NK. עם זאת, התמדה חולפת של HSCs Senection לאחר כריתת כריתת כבד חלקית משחררת ליגנדים של IL-6 ו- CXCR2 המעוררים את התפשטות הפטוציטים המפצים, וממחישים את התפקידים הכפולים של התבגרות התאית.
מקרופאגים של קופפר מצטברים עם הגיל ומעבר לעבר פרופיל פרו-דלקתי M1. Autophagy יורד, ROS עלייה ותעתיק מתווך IRF5 של TNF-α ו- IL-1β מתעצם. מקרופאגים אלה מגבירים את SteatoHepatitis על ידי גיוס מונוציטים באמצעות צירי CCR2-CCL2 ו- CXCR3-CXCL10. הידלדלות תאי קופפר במודלים של עכברים מחזיקה את ההתקדמות מ- MASLD ל- MASH, ומאשרת את מרכזיותם הפתוגנית.
בהתחשב בשזורה של הזדקנות וסטטוזיס, התערבויות המכוונות למטרה מתעוררות. קוקטיילים סנוליטיים-Dasatinib Plus quercetin, מעכבי Bcl-2 navitoclax או ABT-737, וחיסון סנוליטי נגד Glicoprotein GPNMB-מבטלים באופן סניף תאים P16 גבוהים, מצמצמים את הטריגלידידים של הכבד ואת התחשבות השחזור בעכבים. מולקולה קטנה Vorapaxar חוסמת איתות תרומבומודולין-PAR1 בהפטוציטים סנריאנס, מצמצמת דלקת ופיברוזיס. אפנון גנטי של BMP4-GREMLIN1 או PLA2R1 גם מקטין סטטוזיס וגלגין סלולרי.
אמצעי אורח חיים משלימים פרמקולוגיה. הגבלת תרגיל והגבלת קלוריות משחזרת אוטופאגיה בתיווך AMPK, שומן בכבד נמוכים יותר ומשפרים את סובלנות הגלוקוז במכרסמים ובבני אדם. האתגר העיקרי הוא להבדיל בין תאים סנסגנטיים מועילים וחולפים – נחוצים לריפוי פצעים ודיכוי גידולים – בין תושבים כרוניים ופתוגניים. ניסויים עתידיים חייבים אפוא לשכלל אסטרטגיות סנוליטיות ספציפיות מסוג תאים, לאמת סמנים ביולוגיים ולאזן את יעילותם נגד התפקידים הפיזיולוגיים של הזמנה בהומאוסטזיס בכבד.
