במאמר שפורסם לאחרונה ב-Science, חוקרים סקרו מחקרים קליניים על היתרונות של תרופות פפטיד-1 דמויי גלוקגון (GLP-1) מעבר לשליטה על הגליקמיה והמשקל.
לימוד: היתרונות של תרופות GLP-1 מעבר להשמנה. קרדיט תמונה: KK Stock/Shutterstock.com
מבוא
תרופות GLP-1, המשמשות לטיפול בעיקר בהשמנת יתר ובסוכרת, מפחיתות דלקת בעקיפין באמצעות הפחתת משקל, הפעלה של קולטן GLP-1 עצבי (GLP-1R), ובאופן ישיר באמצעות הפעלת תאי T.
קולטני גלוקגון, המצויים בהפטוציטים ובתאי כליה, עשויים לספק יתרונות נוספים, אולי להפחית את השכיחות של מחלות כבד מטבוליות ומחלת כליות סוכרתית.
הם נמצאים בחקירה עבור מחלות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, ויעילותם בניסויים קליניים עשויה להרחיב את מגוון האינדיקציות הטיפוליות הנהנות מטיפול ב-GLP-1.
לגבי המאמר
במאמר הנוכחי, החוקרים דנים ביישומים פוטנציאליים ללא הורדת משקל של תרופות GLP-1.
יתרונות קרדיווסקולריים, כבדיים וכליות של תרופות GLP-1
לתרופות GLP-1, בעיקר פפטידים אצילים כמו semaglutide ו-liraglutide, יש השפעות פליאוטרופיות מעבר למשקל ולניהול גליקמי, כולל מניעת מחלות כליה ולב. לפעולות שלהם בהורדת דלקת מערכתית יש השלכות חשובות על יישומים קליניים עתידיים ופיתוח תרופות.
Semaglutide מוריד מחלות כליות ותמותה קרדיווסקולרית ב-24% בקרב חולי סוכרת מסוג 2. במודלים של בעלי חיים של נזק לכליות, הגדלת או הפחתה של איתות קולטן GLP-1 משפרת או מדרדרת את תפקוד הכליות.
עם זאת, ההבנה הנוכחית של פעולות פפטיד-1 דמויות גלוקגון במסלולי הכליה אינה מספקת. בכליות מכרסמים וכליות אנושיות, קולטני GLP-1 נמצאים בשרירים חלקים של כלי הדם ולא באפיתל הגלומרולרי או בצינוריות.
כתוצאה מכך, המנגנונים העומדים בבסיס ההשפעה של תרופות פפטיד-1 דמויות גלוקגון על הכליות אינם ידועים.
ניסויים קליניים ומחקר בבעלי חיים תומכים בשימוש בתרופות GLP-1 לטיפול במחלת כבד מטבולית. Semaglutide נמצא כעת בשלב 3 של ניסויים קליניים. עם זאת, הפטוציטים אינם מבטאים GLP-1R, מה שמקשה להעריך את יתרונות בריאות הכבד שלו.
מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך שאוכלוסיות לא שכיחות של תאים המבטאים GLP-1R תוך כבד, במיוחד תאי אנדותל ותאי T, תורמות ליתרונות הטיפוליים.
תרופות GLP-1 מספקות יתרונות לא מטבוליים למערכת הלב וכלי הדם, כגון מניעת שריר הלב איסכמי ושמירה על תפקוד הלב בעקבות נזק. פעילויות אלו אינן מושפעות מוויסות הגלוקוז או הפחתת משקל.
אגוניסטים של GLP-1 ארוכי טווח יכולים להפחית שבץ לא קטלני, אוטם שריר הלב, טרשת עורקים ותמותה קרדיווסקולרית במבוגרים עם סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר.
Semaglutide יכול גם לסייע לחולי אי ספיקת לב. יתרונות עקיפים כוללים לחץ דם נמוך יותר, הפחתת ליפופרוטאינים אתרוגניים, שיפור ניהול הגלוקוז בדם וירידה במשקל.
ניסויים קליניים מתקיימים באנשים עם מחלת עורקים היקפית; עם זאת, התהליכים הכוללים הפעלת GLP-1R, הפחתת טרשת עורקים וזרימת דם משופרת אינם ברורים.
שימושים אחרים בתרופות פפטיד-1 דמויות גלוקגון
איתות קולטן GLP-1 חיוני בדלקת עצבית ובניוון עצבי לאחר פציעות מוח, שבץ או מחלות ניווניות.
מחקרים קליניים חקרו את היעילות הטיפולית של תרופת ה-Exenatide GLP-1 במחלת פרקינסון, עם ממצאים לא עקביים. אגוניסטים של GLP-1, כגון tirzepatide ו-semaglutide, נקשרו לשיעורים נמוכים יותר של פגיעה קוגניטיבית בקרב אנשים עם סוכרת מסוג 2 או השמנת יתר.
השימוש הגובר בתרופות אלו עורר חששות בנוגע ליכולתן להשפיע על תוצאות מחלות של מערכת העצבים המרכזית (CNS), כולל דיכאון, שימוש מופרז בסמים וצריכת אלכוהול, התנהגויות כפייתיות ומחשבות אובדניות.
על פי מחקרים, תרופות סמגלוטייד מפחיתות מחשבות אובדניות בהשוואה לתרופות אחרות להורדת משקל והורדת גלוקוז.
יתר על כן, הרשומות הרפואיות של TriNetx מראים ירידה בשיעורים של תקריות או הפרעות חוזרות בשימוש במריחואנה אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2, עודף משקל או שומן בהשוואה לתרופות שאינן דמויי פפטיד-1 או תרופות להורדת גלוקוז.
למרות עדויות אנקדוטיות לירידה בצריכת אלכוהול עם תרופות דמויות פפטיד-1 של גלוקגון, מחקרים אקראיים אינם ברורים. אנשים שטופלו ב-Dulaglutide הפגינו צריכת אלכוהול נמוכה יותר; עם זאת, אלו עם הפרעות שימוש באלכוהול שקיבלו אקזנטיד פעם בשבוע במשך 26 שבועות לא הראו ירידה בשתייה מרובה.
הממצאים הביאו להשקת מספר מחקרים אקראיים מבוקרים לבדיקת התועלת הטיפולית של תרופות פפטיד-1 דמויות גלוקגון במחלות שונות.
אגוניזם GLP-1R מפחית את הדלקת במעי הדק והגדול על ידי הפרשתה כאשר תאי L אנטרואנדוקריניים מגיבים לזיהום או נזק לרקמות.
הוא דומיננטי בלימפוציטים תוך אפיתליאליים (IELs) ובתאי T מותשים במערכת החיסון. IEL-GLP-1R חיוני הן לפעילות אנטי דלקתית מקומית והן מערכתית.
בהתבסס על הממצאים, תרופות GLP-1 עשויות להועיל למערכת הלב וכלי הדם והכליות, תוך קידום ירידה במשקל, ניהול גליקמי, נוירוקוגניציה, תפקוד מעיים, דלקת כבד, שימוש באלכוהול ורעיונות אובדניים.
התרופות עשויות גם לשפר את אלצהיימר, פרקינסון, בעיות שימוש בסמים, התנהגות כפייתית, אוטם שריר הלב נמוך יותר, טרשת עורקים, מחלת כבד מטבולית ומחלת כליות סוכרתית.
שילוב של תרופות אלו עם תרופות נוגדות GIPR, אגוניסטים לקולטני גלוקגון, אגוניסטים ל-GLP-2R או אגוניסטים של קולטני עמילין עשוי לשפר את היתרונות שלהם.
