מחקר אורך מגלה כי פרופילים שונים של מיקרוביום במעיים במהלך זיהום חריף של SARS-CoV-2 יכולים לחזות סיכון ארוך ל-COVID, ומציע תובנות לגבי אשכולות סימפטומים וסמנים ביולוגיים פוטנציאליים.
לִלמוֹד: חתימות מיקרוביום במעיים במהלך זיהום חריף מנבאות COVID ארוך. קרדיט תמונה: Dragana Gordic/Shutterstock.com
*הודעה חשובה: bioRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
במחקר שפורסם לאחרונה לפני הדפסה bioRxiv*צוות חוקרים חקר את התפקיד הניבוי של הרכב המיקרוביום של המעי במהלך זיהום חריף בתסמונת הנשימה החריפה ב-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) בהתפתחות של מחלת הקורונה הארוכה (Long COVID) (LC) והקשר שלה עם משתנים קליניים ו אשכולות סימפטומים.
רֶקַע
LC משפיע על 10-30% מהאנשים שאינם מאושפזים שנדבקו ב-SARS-CoV-2, מה שמוביל לתחלואה משמעותית, אובדן כוח אדם והשפעה כלכלית של 3.7 טריליון דולר בארצות הברית (ארה"ב).
התסמינים מתפרשים על בעיות קרדיווסקולריות, מערכת העיכול, קוגניטיביות ונוירולוגיות, הדומים לדלקת מוח מיאלגית ותסמונות פוסט-זיהומיות אחרות. המנגנונים המוצעים כוללים חוסר ויסות חיסוני, דלקת עצבית, התמדה ויראלית והפרעות בקרישיות, כאשר עדויות מתעוררות משפיעות על המיקרוביום של המעי בפתוגנזה של LC.
מחקרים עדכניים מתמקדים בחולים מאושפזים, ומגבילים את ההכללה למקרים קלים יותר. דרוש מחקר נוסף כדי לחקור מנבאים מונעי מיקרוביום באוכלוסיות חוץ, המאפשרים אבחון וטיפולים ממוקדים להצגה הטרוגנית ומורכבת של LC.
לגבי המחקר
המחקר אושר על ידי מועצת הביקורת המוסדית של Mayo Clinic וגייסו מבוגרים בני 18 ומעלה שעברו בדיקת SARS-CoV-2 במיקומי Mayo Clinic במינסוטה, פלורידה ואריזונה מאוקטובר 2020 עד ספטמבר 2021. המשתתפים זוהו באמצעות אלקטרוני סקירות רשומות בריאות (EHR) מסוננות לפי לוחות זמנים של בדיקות SARS-CoV-2.
אנשים זכאים יצרו קשר באמצעות דואר אלקטרוני, והתקבלה הסכמה מדעת. מתוך 1,061 המשתתפים שגויסו תחילה, 242 לא נכללו עקב נתונים לא מלאים, רצף כושל או בעיות אחרות. הקבוצה הסופית כללה 799 משתתפים (380 SARS-CoV-2 חיוביים ו-419 SARS-CoV-2-שליליים), וסיפקו 947 דגימות צואה.
דגימות צואה נאספו בשתי נקודות זמן: בשבועות 0-2 ובשבועות 3-5 לאחר הבדיקה. דגימות נשלחו באריזות ג'ל קפואות באמצעות שליח למשך לילה ואוחסנו ב-80 מעלות צלזיוס לצורך ניתוחים במורד הזרם. חומצה מיקרוביאלית דאוקסיריבונוקלאית (DNA) הופקה באמצעות ערכות Qiagen, ובוצעה רצף מטאגנומי במטרה ל-8 מיליון קריאות בכל דגימה.
פרופיל טקסונומי נערך באמצעות Kraken2, ופרופיל תפקודי בוצע באמצעות Human Microbiome Project Unified Metabolic Analysis Network (HUMAnN3).
רמות קלפרוטקטין בצואה נמדדו באמצעות מבחן אימונוסורבנטי מקושר אנזים (ELISA), וחומצה ריבונוקלאית SARS-CoV-2 (RNA) זוהתה באמצעות תגובת שרשרת פולימראז הפוך-כמותית (RT-qPCR).
נתונים קליניים, כולל נתונים דמוגרפיים, מחלות נלוות, תרופות והתמדה של סימפטומים, חולצו מ-EHRs.
מודלים של למידת מכונה המשלבים מיקרוביום ונתונים קליניים נוצלו כדי לחזות LC ולזהות צבירי סימפטומים, תוך מתן תובנות חשובות לגבי ההטרוגניות של המצב.
תוצאות המחקר
המחקר ניתח 947 דגימות צואה שנאספו מ-799 משתתפים, כולל 380 אנשים חיוביים ל-SARS-CoV-2 ו-419 ביקורות שליליות. מתוך הקבוצה החיובית ל-SARS-CoV-2, 80 חולים פיתחו LC במהלך תקופת מעקב של שנה אחת.
המשתתפים סווגו לשלוש קבוצות לניתוח: LC, לא-LC (SARS-CoV-2 חיובי ללא LC) ו-SARS-CoV-2-שלילי. מאפייני הבסיס חשפו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות הללו. משתתפי LC היו בעיקר נשים והיו להם יותר תחלואה נלווית בהשוואה למשתתפים שאינם LC.
הקבוצה השלילית של SARS-CoV-2 הייתה מבוגרת יותר, עם שימוש באנטיביוטיקה ושיעורי חיסונים גבוהים יותר. משתנים אלו הותאמו בניתוחים הבאים.
במהלך זיהום חריף, מגוון המיקרוביום של המעיים שונה באופן משמעותי בין הקבוצות. גיוון אלפא היה נמוך יותר במשתתפים חיוביים ל-SARS-CoV-2 (LC ולא-LC) מאשר במשתתפים שליליים ל-SARS-CoV-2.
ניתוחי גיוון בטא חשפו הרכבים מיקרוביאליים מובהקים בין הקבוצות, כאשר חולי LC מציגים פרופילי מיקרוביום ייחודיים במהלך זיהום חריף.
טקסיות חיידקים ספציפיות, כולל Faecalimonas ו בלוטיההועשרו בחולי LC, בעוד שטקסות אחרות היו דומיננטיות במשתתפים שאינם LC ושליליים. ממצאים אלו מצביעים על כך שהרכב המיקרוביום של המעי במהלך זיהום חריף הוא מנבא פוטנציאלי ל-LC.
ניתוח זמני של שינויים במיקרוביום במעיים בין השלב החריף והאחר-חריף גילה שונות אינדיבידואלית משמעותית אך ללא הבדלים ברמת העוקבה, מה שמצביע על כך ששינויים זמניים אינם תורמים להתפתחות LC.
עם זאת, מודלים של למידת מכונה הדגימו שנתוני מיקרוביום במהלך זיהום חריף, בשילוב עם משתנים קליניים, חזו LC בדיוק גבוה. מנבאים מיקרוביאליים, כולל מינים ממשפחת Lachnospiraceae, השפיעו באופן משמעותי על ביצועי המודל.
ניתוח סימפטומים גילה ש-LC כולל מצגות קליניות הטרוגניות. עייפות הייתה התסמין השכיח ביותר, ואחריה קוצר נשימה ושיעול.
ניתוח אשכולות זיהה ארבעה תת-פנוטיפים של LC המבוססים על הופעת סימפטומים במקביל: מערכת העיכול וחושית, שרירים ושלד ונוירו-פסיכיאטריים, לב ריאה ועייפות בלבד.
כל מקבץ הפגין אסוציאציות מיקרוביאליות ייחודיות, כאשר מקבצי מערכת העיכול והחושים מציגים את השינויים המיקרוביאליים הבולטים ביותר. ראוי לציין כי מסות כמו אלה ממשפחות Lachnospiraceae ו- Erysipelotrichaceae הועשרו באופן משמעותי במקבץ זה.
מסקנות
לסיכום, מחקר זה הוכיח שאנשים חיוביים ל-SARS-CoV-2 שפיתחו מאוחר יותר LC הציגו פרופילי מיקרוביום במעיים מובהקים במהלך זיהום חריף. בעוד שמחקר קודם קישר את המיקרוביום של המעי לתוצאות COVID-19, מעט מחקרים חקרו את פוטנציאל הניבוי שלו ל-LC, במיוחד בקבוצות חוץ.
באמצעות מודלים של למידת מכונה, כולל רשתות עצביות מלאכותיות ורגרסיה לוגיסטית, מחקר זה מצא כי נתוני מיקרוביום לבדם חזו LC בצורה מדויקת יותר מאשר משתנים קליניים, כגון חומרת המחלה, מין ומצב חיסון.
תורמים מרכזיים לחיידקים כללו מינים ממשפחת ה-Lachnospiraceae, כגון Eubacterium ו אגאתובקטרו Prevotella spp. ממצאים אלו מדגישים את הפוטנציאל של מיקרוביום המעי ככלי אבחוני לזיהוי סיכון LC, המאפשר התערבויות מותאמות אישית.
*הודעה חשובה: bioRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
