מחלת אלצהיימר (AD), הגורם המוביל לדמנציה, משפיעה על כמעט 40 מיליון אנשים ברחבי העולם, וכתוצאה מכך לאובדן הדרגתי של זיכרון ועצמאות. למרות מחקר מקיף בעשורים האחרונים, לא נמצאו טיפולים שיכולים לעצור או להפוך את התקדמות המחלה ההרסנית הזו.
ב- AD, תורם מרכזי לתפקוד לקוי של עצבים הוא החלבון טאו. טאו בדרך כלל ממלא תפקיד מכריע בשמירה על יציבות המבנה הפנימי של הנוירונים, בדומה לפסי רכבת שעוזרים לרכבות להישאר במסלול. עם זאת, במחלות מסוימות, הטאו עובר שינויים חריגים ומתחיל להצטבר, משבש את מערכת התחבורה הזו, ובכך מוביל לנזק נוירוני ולאובדן זיכרון שלאחר מכן.
צוות בינלאומי של חוקרים דיווח על מנגנון חדש שבאמצעותו הגברת המטבוליט הטבעי NAD⁺ יכולה להגן על המוח מפני ניוון הקשור ל-AD. המאמר שלהם, שכותרתו "NAD⁺ הופך את הליקויים הנוירולוגיים של אלצהיימר באמצעות ויסות שחבור RNA חלופי דיפרנציאלי של EVA1C", מתפרסם בכתב העת הנודע התקדמות המדע.
הצוות מובל על ידי פרופסור חבר אוונדרו פיי פאנג מאוניברסיטת אוסלו ובית החולים האוניברסיטאי Akershus, נורווגיה, בשיתוף פרופסור אוסקר ג'ונגונג לואו מאוניברסיטת ג'ינאן, סין, ופרופסור חבר ג'ואנה מ. סילבה מאוניברסיטת מינהו, פורטוגל.
כיצד NAD⁺ תומך בבריאות המוח
NAD⁺ (Nicotinamide adenine dinucleotide, צורה מחומצנת) הוא מטבוליט חיוני המעורב במטבוליזם האנרגיה ובחוסן העצבים בגוף. בדרך כלל היא יורדת עם הגיל ובמיוחד במחלות ניווניות שונות.
מחקרים ראשוניים הראו שתוסף עם מבשרי NAD⁺, כגון nicotinamide riboside (NR) או nicotinamide mononucleotide (NMN), יכול להציע יתרונות טיפוליים במודלים של בעלי חיים AD וניסויים קליניים מוקדמים. עם זאת, המנגנונים המולקולריים שמאחורי היתרונות הללו נותרו ברובם לא ברורים".
Alice Ruixue Ai, אוניברסיטת אוסלו
המחקר החדש מגלה ש-NAD⁺ עובד דרך מסלול שחבור RNA שלא זוהה בעבר. מסלול זה מווסת על ידי חלבון בשם EVA1C, אשר ממלא תפקיד חיוני בתהליך שחבור ה-RNA. שחבור RNA מאפשר לגן בודד לייצר איזופורמים מרובים של חלבון, ואיזופורם אחד עשוי להראות השפעות ייחודיות לאיזופורמים האחרים. חוסר הוויסות שלו הוא אחד מגורמי הסיכון שהוכרו לאחרונה ל-AD.
החוקרים גילו שכאשר רמות NAD⁺ מוגברות, EVA1C מסייעת לתקן טעויות בחבור RNA. תהליך שיקום זה משפר את תפקודם של מאות גנים, רבים מהם חיוניים לבריאות המוח, שיכולים לסייע בהיפוך הנזק הנוירוניווני הנגרם על ידי טאו.
אימות בין מינים מתולעים לעכברים למוח האנושי
כדי להדגים את ההשפעה של מנגנון זה, החוקרים השתמשו בגישה מקיפה שכללה תחזיות מחשב ואימות במודלים שונים של בעלי חיים, כולל תולעים, עכברים, כמו גם דגימות מוח אנושיות.
הם זיהו לראשונה שינויים הקשורים לגיל בחבור RNA בסוג מסוים של תולעת. הם גילו שהוספת NAD⁺ יכולה לתקן את בעיות השחבור הנגרמות על ידי חלבון הטאו הרעיל. בעכברים עם מוטציות הקשורות ל-tau, תוספי NAD⁺ שיפרו את שחבור ה-RNA, שיחזרו את תפקוד המוח והגבירו את ביצועי הזיכרון. "יש לציין כי כאשר הגן EVA1C הופל, היתרונות הללו אבדו, מה שמאשר כי EVA1C חיוני להגנה עצבית בתיווך NAD⁺", אומר פרופסור חבר אוונדרו פיי פאנג-סטאבם.
בהתאם למחקרים אלה בבעלי חיים, רמות EVA1C הופחתו משמעותית בתאי מוח מאנשים עם AD מוקדם.
שימוש בבינה מלאכותית כדי לחשוף את המנגנון
כדי להמשיך ולחקור כיצד EVA1C עובד, הצוות השתמש בפלטפורמה מונעת בינה מלאכותית כדי לחזות כיצד חלבונים מתקשרים זה עם זה, תוך ניתוח נתונים מבניים, רציפים ואבולוציוניים ממיליוני חלבונים. ניתוח זה גילה כי NAD⁺ מקדם צורה ספציפית של EVA1C הנקשרת ביעילות לחלבונים חיוניים, שהם מרכזיים בקיפול ובפינוי חלבונים. קשר זה מקשר בין הומאוסטזיס מטבולי, תהליכי שחבור RNA וניהול חלבונים, שלושה תהליכים שנפגעים באופן קריטי ב-AD.
לקראת טיפולים חדשים באלצהיימר
על ידי ביסוס הקשר בין NAD⁺ ל- EVA1C, מחקר זה מניח את הבסיס לפיתוח של טיפולים חדשים ואופטימיזציה של אסטרטגיות הגדלה של NAD⁺ בבני אדם. "אנו מציעים ששמירה על רמות NAD⁺ יכולה לעזור לשמר את הזהות הנוירונית ולעכב ירידה קוגניטיבית, ולסלול את הדרך לטיפולים משולבים לשיפור שחבור RNA", אומר איי.
