סרטן המעי הגס נותר דאגה בריאותית עולמית עולמית, המדורגת במקום השלישי מבין סוגי הסרטן המאובחנים ביותר ומסיבות מובילות למוות הקשור לסרטן ברחבי העולם. גורם קריטי אחד הגורם לטיפול בסרטן המעי הגס הוא נוכחות של תאי גזע סרטניים. למרות שבדרך כלל קיימים באוכלוסיות קטנות, תאים חזקים אלה מניעים את צמיחת הגידול, מתנגדים לטיפולים סטנדרטיים ולעתים קרובות תורמים לחזרתו. הם משיגים זאת באמצעות "גזעיות" שלהם, קבוצה של תכונות המאפשרות לתאים אלה להתחדש בעצמם ולהבדיל לסוגי תאים אחרים. לפיכך, ההבנה כיצד ניתן לשלוט על גזע ברמה המולקולרית חיונית לפיתוח טיפולים יעילים לסרטן המעי הגס.
במהלך שני העשורים האחרונים, החוקרים זיהו כמה מולקולות מפתח המעורבות הן בהתפתחות המעי הגס והן בהתקדמות סרטן המעי הגס. ביניהם CDX1 ו- CDX2, שני גורמי שעתוק הומובוקס המסייעים לבסס ולשמור על זהותם של תאי אפיתל מעיים. דוגמא נוספת היא חלבון β-catenin, נהג מבוסס על סרטן המעי הגס שפרסוסו יכול להוביל לצמיחת תאים בלתי מבוקרים. בעוד שמחקרים קודמים הראו כי CDX1 ו- CDX2 מעכבים את צמיחת הגידול, המנגנונים המדויקים שבאמצעותם הם נוגדים ß-catenin ומדכאים את הגזע נותרו ברובם לא ידועים.
כעת, מחקר שנערך לאחרונה בהנהגתו של פרופסור קוג'י אוקי מהמחלקה לפרמקולוגיה, הפקולטה לרפואה באוניברסיטת פוקוי, יפן, יחד עם ד"ר אקארי ניטה וד"ר איומי איגראשי מאותה אוניברסיטה, מספקים תובנות חדשות. פרופ 'אוקי, שיתף את המוטיבציה מאחורי המחקר שלהם, קובע פרופ' אוקי, "אנו רוצים להבין את מנגנוני התמלול העומדים בבסיס התקדמות סרטן המעי הגס, כמו גם את אלה המווסתים את ההתמיינות והגזע בסרטן המעי הגס."
העיתון שלהם, שפורסם בכרך 16 של כתב העת מוות תאים ומחלות ב- 21 במאי 2025, חושף כיצד CDX1 ו- CDX2 מפריעים ל- β-catenin ומשפיעים על מסלולי ביטוי גנים הסובלים מגזע בתאי סרטן המעי הגס.
החוקרים השתמשו במודלים של עכברים מהונדסים גנטית, בקווי תאי סרטן המעי הגס האנושיים ותרבויות אורגנואידיות כדי לנתח כיצד מחיקה או ביטוי יתר של CDX1/2 השפיעו על התנהגות הגידול. הם גילו כי האובדן המלא של CDX1, או האובדן המשולב של CDX1 ו- CDX2, הגביר את האגרסיביות של גידולים בעכברים. גידולים אלה הראו ביטוי גבוה יותר של LGR5 וכן CD44גנים שניים קשורים מאוד לגזע של סרטן-והיו פולשניים יותר. כאשר CDX1 או CDX2 הוכנסו באופן מלאכותי לתאי סרטן, הביטוי של גנים אלה הקשורים לגזע פחת בחדות, מה שמרמז על תפקיד מדכא של CDX1/2.
כדי להבין את המנגנונים המולקולריים הבסיסיים, הצוות התעמק בפרטים העדינים יותר כיצד CDX1/2 משפיעים על ביטוי הגנים. הם הבחינו כי CDX1/2 נקשר לאזור ספציפי במורד הזרם של נקודת ההתחלה של LGR5 גן, אזור שממוקד גם על ידי β-catenin. באופן מפתיע, למרות ש- CDX1/2 קידמו מבנה כרומטין פתוח הקשור בדרך כלל לביטוי גנים פעיל, הם עדיין הפחיתו משמעותית את נוכחותם של רכיבים תעתיקתיים מרכזיים, כלומר RNA פולימראז II (פול II), גורם רגישות ל- DRB (DSIF), ו- RNA פולימראז II-associated גורם 1 (PAF1), סביבו), סביבו), סביב PAF1). LGR5אתר ההתחלה. חלבונים אלה חיוניים לתעתיק DNA ולוויסות שלו.
באמצעות ניסויים וניתוחים נוספים, החוקרים מצאו כי CDX1/2 מפריעים ישירות ליכולתו של β-catenin להרכיב את הצורה הפעילה של מתחמי פול II, הכוללים DSIF ו- PAF1. דיכוי זה התרחש מכיוון ש- CDX1/2 מנע את האינטראקציה הישירה בין β-catenin לגורמי שעתוק אלה בגלל הומודומיינים התפקודיים שלהם. מכאן ש- CDX1/2 מנתק ביעילות את שרשרת האספקה הדרושה LGR5 ביטוי וקידום של גזע סרטן.
לדברי פרופ 'אוקי, זיהוי התפקידים של DSIF ו- PAF1 בהקשר של סרטן המעי הגס היה אחד הממצאים העיקריים של המחקר. "התוצאות שלנו מראות כי מתחמי DSIF ו- PAF1 פועלים כפלטפורמות תעתיקיות המשלבות ומפנות הן אותות מדכאים לגידולים והן לאותות אונקוגניות בביטוי של גנים השולטים על גזע סרטן המעי הגס."הוא מסביר. זה מציב מתחמי DSIF ו- PAF1 כשחקנים מרכזיים בפתופיזיולוגיה של סרטן המעי הגס, ומסמנים אותם כיעדים טיפוליים פוטנציאליים של תרופות עתידיות.
מיקוד לגנים ולחלבונים המווסתים את הגזע עשוי להפוך לאבן יסוד של טיפולי סרטן חדשים, אם כי יהיה צורך במחקרים נוספים כדי להבין ולמנף תהליכים סלולריים מורכבים אלה. "בדיקה נוספת של מנגנוני תעתיק הקשורים לגזע תסייע בפיתוח תרופות לטיפול ביעילות בסרטן המעי הגס"משער את פרופ 'אוקי.
