במשך עשרות שנים, מדענים יודעים שהמיטוכונדריה, המייצרות אנרגיה בתוך התאים שלנו, לא מתפקדת במחלת פרקינסון. אך נותרה שאלה קריטית: האם המיטוכונדריה הכושלת גורמת לפרקינסון, או שהן נפגעות כאשר תאי מוח מתים במהלך המחלה?
מחקרים רבים ביקשו לענות על שאלה זו לאורך השנים. עם זאת, ההתקדמות איטית במידה רבה בשל המגבלות של מודלים של בעלי חיים המשמשים לחקר מחלה מורכבת מאוד זו.
כעת, צוות של מדענים ממכוני גלדסטון השיג רמה חדשה של בהירות באמצעות גילויים המוכיחים שמיטוכונדריה לא מתפקדת יכולה ליזום את הופעת פרקינסון.
המחקר, המופיע ב התקדמות המדע, מתמקד במודל עכבר ייחודי המציג תסמינים של צורה נדירה ותורשתית של פרקינסון, שלא ניתן להבחין בה מהצורה הנפוצה ביותר, המתפתחת בשלב מאוחר יותר בחיים ומהווה כ-90 אחוז מהמקרים.
"מודל העכבר הזה מספק כמה מהראיות המשכנעות ביותר עד כה לאופן שבו תפקוד לקוי של המיטוכונדריה יכול לגרום למחלת פרקינסון אופיינית מאוחרת", אומר חוקר גלדסטון, קן נקמורה, MD, PhD, שהוביל את המחקר. "אני מקווה שבסופו של דבר, הבנת הקשר הזה תצביע על מטרות תרופות חדשות למניעה או טיפול בכל צורות המחלה."
מודל העכבר בו נעשה שימוש במחקר נושא מוטציה בחלבון מיטוכונדריאלי המכונה CHCHD2, הגורם לצורה נדירה ותורשתית של פרקינסון. מכיוון שהגרסה הזו של המחלה משקפת את הצורה הנפוצה יותר – המכונה פרקינסון "ספורדית" – החוקרים משערים שהתובנות שלהם עוברות לחלק גדול מהמקרים הללו.
מחקה מחלה אנושית
פרקינסון, ההפרעה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה, פוגעת ביותר ממיליון אנשים בארה"ב, כאשר רוב המקרים מאובחנים לאחר גיל 60. עם הזמן, המוח מאבד את יכולתו לייצר את הנוירוטרנסמיטר דופמין, שעוזר בתיאום תנועה. תהליך זה מוביל לתסמינים הקשורים לתנועה כגון רעד, נוקשות ובעיות הליכה.
עם זאת, קיימות צורות רבות של פרקינסון – ולצורה הספורדית הנפוצה ביותר יש תתי סוגים רבים ומנגנונים בסיסיים המונעים על ידי מערך של גורמים גנטיים וסביבתיים שונים.
ההטרוגניות של המחלה הציגה אתגרים עבור חוקרים, ועכברים הנושאים כמה מוטציות מיטוכונדריאליות שקשורות למחלת פרקינסון בבני אדם לא מצליחים לפתח את תכונות המפתח של המחלה הספורדית, אומר נקמורה, שעורך את מחקרו במכון גלדסטון למחלות נוירולוגיות.
באמצעות מודל העכבר החדש שלהם, המדענים הצליחו לשרטט מפל של שלבים שבאמצעותם הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי עשויה לעורר את השינויים התאיים המרכזיים שנראו אצל אנשים עם צורות נדירות או נפוצות יותר של פרקינסון.
הצלחנו לראות, שלב אחר שלב, כיצד המיטוכונדריה מתחילות להיכשל וכיצד תהליך זה מוביל בסופו של דבר להצטברות של אלפא-סינוקלאין – החלבון המצטבר בשינויים פתולוגיים במוח הנקראים גופי לוי כמעט בכל חולי פרקינסון".
קוהיי קאנו, דוקטורט, עמית פוסט-דוקטורט במעבדה של נאקאמורה ושותף ראשון במחקר
סערה מושלמת
החוקרים הראו שחלבון CHCHD2 שעבר מוטציה מצטבר במיטוכונדריה, וגורם להם להתנפח ולעוות. עם הזמן, תאים עם המיטוכונדריה הלא מתפקדת האלה מפסיקים להשתמש במסלולי ייצור האנרגיה הרגילים שלהם, ועוברים לאמצעים פחות יעילים לשריפת סוכר.
כאשר חילוף החומרים המיטוכונדריאלי משתנה, מתח חמצוני עולה בתוך התאים עקב הצטברות של מולקולות לא יציבות הידועות כמיני חמצן תגובתיים. נראה שהסיבה לכך היא שמוטציית CHCHD2 מפריעה לחלבונים שבדרך כלל מנקים את המולקולות ההרסניות.
"ממצא בולט היה שאלפא-סינוקלאין לא מצטבר אלא לאחר עליית רמות של מיני חמצן תגובתיים", אומר המחבר הראשון Szu-Chi Liao, PhD, חבר לשעבר במעבדת Nakamura שנמצא כעת ב-UC סן פרנסיסקו. "סדר האירועים הזה תואם את ההשערה שלנו שלחץ חמצוני גורם לאלפא-סינוקלאין להצטבר."
שיעורים רחבים יותר לפרקינסון
כדי לאשר את הממצאים שלהם בבני אדם, Nakamura שיתף פעולה עם מדענים מאוניברסיטת סידני באוסטרליה כדי לבחון רקמת מוח שלאחר המוות מאנשים עם פרקינסון ספורדי. צוות Syndey, בראשות Glenda Halliday, PhD, מצא שהחלבון המיטוכונדריאלי CHCHD2 הצטבר בשלבים מוקדמים של אלפא-סינוקלאין בתוך נוירונים פגיעים המייצרים דופמין בחולים אנושיים.
"עבודה זו היא שרטוט לאופן שבו ניתן לשבש חלבון מיטוכונדריאלי ולמעשה לגרום למחלת פרקינסון", אומר נקמורה. "אבל יכולים להיות טריגרים אחרים שמפעילים את אותו רצף אירועים הכוללים נזק למיטוכונדריאלי, בעיות אנרגיה, הצטברות מיני חמצן תגובתיים ולבסוף, הצטברות לא תקינה של חלבונים נוספים."
המדענים מתכננים כעת מחקרים נוספים כדי להבין כיצד CHCHD2 משפיע על מתח חמצוני והאם הוא עשוי לתרום להתפתחות פרקינסון ספורדי. הם גם שואפים לחקור אם תרופות החוסמות מיני חמצן תגובתיים ומגבירות את האנרגיה התאית יכולות לעצור את שרשרת האירועים המובילה למחלות.
