במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעקבוצת חוקרים זיהתה מעגלים מוחיים שיכולים להיות ממוקדים על ידי תרופות השמנת יתר המבוססות על פפטיד-1 (GLP1) דמויי גלוקגון כדי לקדם ירידה במשקל מבלי לגרום לתופעות לוואי שליליות.
מחקר: מעגלי GLP1R במוח האחורי ניתנים לניתוק עבור שובע וסלידה. קרדיט תמונה: MillaF / Shutterstock
רקע כללי
שאלה ארוכת שנים נוגעת לקשר בין שובע לבחילה, שכן בחילה מובילה לרוב לאובדן תיאבון למרות התרחשות ללא תלות בשובע הפיזיולוגי. קשר זה רלוונטי במיוחד לאור השכיחות הגבוהה של בחילות הנובעות ממצבים רפואיים שונים. הבנת הקשר הזה חיונית בהתחשב בשכיחותן של בחילות ממצבים שונים והצורך הדחוף בטיפולים יעילים להורדה במשקל. עם 2.6 מיליארד אנשים ברחבי העולם המסווגים כסובלים מעודף משקל או השמנת יתר, תופעות הלוואי השליליות של התרופות הנוכחיות להורדה במשקל, במיוחד בחילות והקאות, מעכבות את יעילותן. אגוניסטים לקולטן GLP1 (R) כמו exenatide, liraglutide ו-semaglutide יעילים אך גורמים בדרך כלל לבחילות. יש צורך במחקר נוסף כדי לפתח תרופות להרזיה המעודדות ביעילות שובע מבלי לגרום לתופעות לוואי שליליות כמו בחילות, ובכך לשפר את הדבקות ויעילות הטיפול.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי נעשה שימוש בתרופות וריאגנטים שונים, כולל פרפורמלדהיד, טריטון X-100 ו-semaglutide מספקים כמו Millipore Sigma, Bio-Techne ו-Cayman. נעשה שימוש בוקטורים נגיפיים מ-Adgene ומרכז מדעי המוח בציריך, כמו גם וירוס הרפס סימפלקס מהמרכז לנוירואנטומיה עם וירוסים נוירוטרופיים. מודלים של עכברים, כולל Glp1r-Intern Ribosome entry site-Cre recombinase (ires-Cre) ו-C57BL/6J (זן מרובע ספציפי של עכברי מעבדה), אוכסנו בתנאים מבוקרים מ- Jackson Labs.
פרוצדורות כירורגיות כללו הרדמה ושיכוך כאבים, עם הזרקות ויראליות מדויקות לאזורי מוח כמו קומפלקס הנרתיק הגבי (DVC), גרעין קשתי של ההיפותלמוס (ARC), ואפרנטיות נרתיקיות (גנגליון nodose, NG). המחקר השתמש בטכניקות מתקדמות כגון מניפולציות כימוגנטיות ואופטוגנטיות, אבלציה עצבית והדמיה in vivo. אימונוהיסטוכימיה, הכלאה במקום והדמיה מתקדמת שימשו לניתוחים אנטומיים ותפקודיים מפורטים.
ניסויים העריכו מניפולציה של נוירון GLP1R על אנורקסיה הנגרמת על ידי תרופות, מניעת עלייה במשקל ותגובתיות לטעם, תוך שימוש בשיטות סטטיסטיות קפדניות כדי להבטיח תוצאות חזקות. ניתוחי כוח הבטיחו גדלי דגימות נאותים וניתוחים עיוורים נערכו כדי למנוע הטיה. ממצאי המחקר אושרו באמצעות ניסויים חוזרים ונשנים, וסיפקו תובנות משמעותיות לגבי תפקידיהם של נוירוני GLP1R בטיפול בהשמנת יתר, עם השלכות לפיתוח תרופות להרזיה יעילות יותר וללא תופעות לוואי.
תוצאות המחקר
המחקר מגלה שלמרות שתאים המבטאים GLP1R מופצים בכל הגוף והמוח, תרופות להשמנה מבוססות GLP1 מכוונות ספציפית לנוירונים במוח האחורי DVC, ARC ו-NG. הנחיצות של כל אוכלוסיה עצבית בהשפעות האנורקסיות והירידה במשקל של תרופות אלו לא נבדקה באופן שיטתי. באמצעות אבלציה ממוקדת של כל אוכלוסיה בעכברי Glp1r-ires-Cre, החוקרים גילו שרק נוירוני ה-DVCGLP1R חיוניים ליעילותם של אגוניסטים של GLP1R כמו exendin-4 ו-semaglutide בדיכוי צריכת מזון ומניעת עלייה במשקל. זה מזהה את ה-DVC כאתר חיוני לטיפולי ירידה במשקל בתיווך GLP1R.
הוכח כי הפעלה של נוירונים DVCGLP1R מדכאת צריכת מזון בעכברים חסרי מזון ומפחיתה את משקל הגוף באמצעות שובע מוגברת מבלי לשנות את הוצאת האנרגיה. הפעלה כרונית באמצעות וירוס תלוי Cre המקודד NaChBac, תעלת נתרן חיידקית שונה, הדגימה השפעה זו בעכברי Glp1r-ires-Cre. הממצאים מדגישים את חשיבותם של נוירוני DVCGLP1R בהפחתת צריכת המזון ומניעת עלייה במשקל, ומדגישים את תפקידם כיעדים מרכזיים לתרופות להשמנה מבוססות GLP1.
חקירה נוספת על האופן שבו נוירונים DVCGLP1R מעורבים בתרופות להשמנת יתר וגירויים אנורקסיניים גילו דפוסי פעילות עצביים מובהקים באזור פוסטרמה (AP) ובגרעין של ה-Solitary tract (NTS). באמצעות in vivo הדמיית שני פוטונים, נצפה שגם נוירונים APGLP1R וגם NTSGLP1R מופעלים על ידי semaglutide. עם זאת, נוירוני APGLP1R הגיבו יותר לגירויים סוררים, בעוד נוירוני NTSGLP1R הגיבו יותר לגירויים תזונתיים, מה שמצביע על כך שלנוירונים אלה יש תפקידים תפקודיים ברורים.
המחקר בדק גם את תפקידם של נוירונים אלה בסלידה. הפעלה של נוירוני DVCGLP1R גרמה לתגובתיות של טעם סוררת, מה שמרמז כי נוירוני APGLP1R עשויים להניע אנורקסיה באמצעות בחילות/סלידה, בעוד נוירוני NTSGLP1R מעכבים צריכת מזון באמצעות מנגנונים בלתי תלויים בסלידה. כשבדקו את הנחיצות של GLP1R בנוירוני AP או NTS על ההשפעות של תרופות השמנת יתר מבוססות GLP1, נמצא שעיכוב נוירוני APGLP1R הפחית את הסלידה מבלי להשפיע על אנורקסיה. זה מדגיש את הפוטנציאל לפיתוח תרופות המכוונות למסלולי שובע מבלי לגרום לסלידה.
לבסוף, המחקר מיפה את תחזיות הנוירונים APGLP1R ו-NTSGLP1R, וחשף שהם שולחים תחזיות נפרדות במידה רבה לגרעין הפרברכיאלי לרוחב (lPBN) ולהיפותלמוס הפרה-חדרי (PVH), בהתאמה. הבסיס האנטומי הזה תומך בהבדלים התפקודיים שנצפו, כאשר נוירוני APGLP1R מניעים סלידה ונוירוני NTSGLP1R מניעים שובע.
מסקנות
לסיכום, מחקר זה מדגים כי נוירוני GLP1R במוח האחורי הם קריטיים ליעילותן של תרופות השמנת יתר מבוססות GLP1 ומזהה שתי תחזיות GLP1R מובחנות: משנאת נהיגה AP ומשובע נהיגה NTS. ניתוק פונקציונלי של נוירונים אלה מגלה שהפעלת נוירוני NTSGLP1R גורמת לשובע ללא סלידה, בעוד שהפעלת נוירוני APGLP1R מעוררת סלידה. ממצאים אלו מצביעים על כיוון מבטיח לפיתוח תרופות עתידיות, המכוונות לנוירוני NTSGLP1R ליצירת טיפולים להורדה במשקל הנמנעים מתופעות הלוואי השליליות הנראות בטיפולים הנוכחיים.
