על ידי ביסוס קשר חדש בין תזונת תאים לזהות, מדענים הראו שהתמקדות בפעילות תלוית רכיבים תזונתיים יכולה להוביל לשיפור באימונותרפיה.
לִלמוֹד: קוד היסטון המונע על ידי חומרים מזינים קובע את CD8 מותש+ גורלות של תאי T. קרדיט תמונה: Nemes Laszlo/Shutterstock.com
לאחרונה מַדָע מחקר חקר כיצד אנזימים מטבוליים תוך גרעיניים מבססים את הקשר בין תכנות אפיגנטי ספציפי ללוקוס של תאי T לזמינות של חומרים מזינים.
תשישות של תאי T והקשר שלו עם חומרים מזינים
גירוי מתמשך של אנטיגן, כפי שנצפה בסרטן ובזיהומים כרוניים, מוביל לתשישות תאי T (TEX), מצב של פגיעה בתפקודי האפקטור. בדרך כלל, TEX אופיינה בתכנות מחדש של תעתיק ואפיגנטי גבוה וביטוי מוגבר של קולטנים מעכבים, כגון -cell immunoglobulin ו-mucin domain-3 (TIM-3), ו-Programed Death-1 (PD-1).
בהתבסס על הספקטרום הפונקציונלי והאפיגנטי, תאי TEX קיימים בשלושה מצבים נפרדים, דהיינו מצבי תשישות 'אב' (TEXprog), 'דמוי אפקטור' (TEXeff) ו'טרמינלי' (TEXterm).
היציבות האפיגנטית של TEX ממלאת תפקיד משמעותי בשמירה על שליטה אופטימלית של פתוגנים וגידולים במהלך חסימת מחסום חיסונית (ICB) וטיפול בתאי אנטיגן כימרי (CAR)-T. מלבד תכנות מחדש של תעתיק ואפיגנטי, חיווט מחדש מטבולי קשור גם להתמיינות תאי T, כולל TEX.
תאי אפקטור T פונקציונליים (TEFF) מנצלים חומצות אמינו וגלוקוז לצמיחתם, התפשטותם ותפקודם. לתאי TEX יש תלות גדולה יותר בגליקוליזה והם עוברים שינויים בחילוף החומרים התזונתיים במהלך מצבים עם תפקוד מיטוכונדריה מופחת.
ספיגה מוגברת של שומנים מחומצנים פוגעת ביכולת התפקודית שלו. חשוב להבין האם שינוי בניצול תזונתיים בתאי CD8+ T משנה את המצבים האפיגנטיים, התעתיקים והתפקודיים לאורך ההתמיינות.
חומרים מטבוליים מסוימים (למשל, אצטיל-CoA) קשורים לשינוי באפיגנום הסלולרי. בתאי יונקים, ייצור אצטיל-CoA גרעיני תלוי בשני אנזימים, כלומר, אצטיל-CoA synthetase 2 (ACSS2) מאצטאט ו-ATP-citrate lyase (ACLY) מציטרט.
למרות שמחקרים קודמים הראו שאצטיל-CoA ציטונוקלארי מווסת את המצבים האפיגנטיים ואת גורלם של תאי CD8+ T, מנגנון הפעולה המדויק שלהם נותר חמקמק.
לגבי המחקר
פרופילי התעתיק של ACSS2 ו-ACLY הוערכו בתאי CD8+ T מבודדים מגידולים או זיהום חריף (ארמסטרונג) וכרוני (clone 13) לימפוציטי choriomeningitis virus (LCMV), כדי לחקור אם ניצול סלקטיבי של חומרים מזינים וייצור אצטיל-CoA שלאחר מכן יכולים לווסת את CD8+ התמיינות תאי T.
כדי לקבוע את גורם המפתח במורד הזרם של איתות TCR, הכוונה לגורם הגרעיני של תאי T פעילים (NFAT); זהו גורם שעתוק חשוב המווסת את ההפעלה והתשישות של תאי CD8+ T.
המחקר הנוכחי חקר את התפקידים של ACSS2 ו-ACLY ביצירת תאי TEX במהלך זיהום כרוני של LCMV וגידולים. לשם כך, ACSS2 ו-ACLY נמחקו מתאי TCR P14+ CD8+ 5 T מהונדסים נאיביים ספציפיים ל-gp33 באמצעות RNAs עם מוחי יחיד (sg) עם Cas9 ribonucleoproteins (RNPs) (CRISPR-Cas9/RNP) באמצעות אלקטרופורציה.
המחקר הנוכחי גם חקר האם התפקידים ההפוכים של ACSS2 ו-ACLY בתאי T של עכברים נשמרים בתאי T אנושיים. יתר על כן, מחקר זה קבע האם ייצור אצטיל-CoA במורד הזרם של חומרים מזינים ספציפיים בתאי TEX ו-TEFF השפיע על אצטילציה של היסטון.
ממצאי המחקר
המחקר הנוכחי הוכיח כי העדפת תזונה תאית מווסתת תכנות מחדש אפיגנטי ובידול סלולרי.
זה הצביע עוד על כך ש-ACSS2 ו-ACLY מתרגמים את המצב המטבולי התאי של אצטיל-CoA בגרעין, המגיב עם היסטון אצטילטרנספראזות (HATs) ספציפיות כדי לקדם אצטילציה של היסטון בלוקוסים שונים, שקובעים בסופו של דבר את גורל תאי ה-CD8+ T.
התמיינות ותפקוד תאי D8+ T בסרטן ובזיהומים כרוניים נמצאו מונעים על ידי ACSS2 ו-ACLY באמצעות הפעולות ההדדיות שלהם עם HATs סלקטיבי, שעזרו לזהות את החומרים התזונתיים המשמשים לאצטילציה של היסטונים בלוקוסים מסוימים.
על ידי טרנסלוקציה לגרעין, ACSS2 ו-ACLY יכלו לסנתז בריכות אצטיל-CoA גרעיניות ספציפיות לחומרי תזונה ליד לוקוסים ספציפיים. בעתיד, ניתן לפתח את קוד ההיסטון בתאים באופן ספציפי לרכיבים תזונתיים וללוקוסים כדי לנהל את ההתמיינות התאית.
המחקר הנוכחי חשף כי ביטויים שונים של ACSS2 ו-ACLY קשורים לתאי TCR פונקציונליים ותאי CD8+ T תשושים שאינם מתפקדים המונעים על ידי איתות קולטן תאי T כרוני (TCR).
ממצאי ניסוי מצביעים על כך שתאי T משנים את העדפתם לחילוף חומרים מזינים שונים במהלך גירוי אנטיגן ממושך במהלך תהליך ההתמיינות.
מסקנות
יש לציין כי ממצאי המחקר הנוכחי סיפקו מטרה ברורה לשנות את חילוף החומרים של אצטיל-CoA גרעיני כדי לתכנת מחדש תאי TEXterm לתאי TEXprog באופן אפיגנטי. יתר על כן, החשיבות של ניצול סלקטיבי של חומרים מזינים עבור התמיינות וגורלות תאי T הודגשה גם במחקר זה.
ניתן לשפר ביעילות את התפתחות תאי TEXprog על ידי מיקוד לאנזימים מטבוליים (למשל, ACSS2NLS) לגרעין. שיטה זו מציעה אסטרטגיה להעברת תאי T מאמצת וטיפולי CAR-T.
בעתיד, יש להעריך דיבור מטבולי-אפיגנטי הקשור להיווצרות TEX, כגון קרוטונילציה של היסטון, גליקוזילציה של היסטון ולקטילציה של היסטון, לגבי חסינות אנטי-ויראלית ואנטי-גידולית.
יש לחקור בעתיד גם את הגורמים הסביבתיים שיכולים להשפיע על אנזימים מטבוליים לשינויים אפיגנטיים המונעים על ידי תזונה ספציפיים.
