מחקרים מזהים חלבון חישת לחץ מאחורי תנועתיות הבטן

לאחר כל ארוחה, המעיים מבצעים פעולה הנקראת פריסטליזה – העברת אוכל דרך הפנים החלולים שלהם עם התכווצויות מתואמות והרפיה של השריר החלק.

במשך יותר ממאה שנה, מדענים ידעו שתאי עצב במעיים מניעים את המעי הגס לנוע, ומאפשרים לאיבר לבצע את תפקודו המקיים חיים. אבל בדיוק איך תאי עצב המעיים האלה עושים את עבודתם נותרו חמקמק.

כעת מחקר חדש במימון NIH שהובל על ידי חוקרים בבית הספר לרפואה של הרווארד ובית הספר לרפואה Icahn בהר סיני זיהה את המנגנון העומד מאחורי תופעה זו, והראה כי תנועתיות המעיים משתנה על ידי פעילות גופנית, לחץ ודלקת.

תוצאות המחקר, המבוססות על ניסויים בעכברים ופורסמו ב- 24 במרץ ב תָאחושף כי חלבון חישה בלחץ בשם Piezo1 – שנקרא על שם המילה היוונית ללחץ וגילויו זכה בפרס נובל 2021 לפיזיולוגיה או לרפואה – ממלא תפקיד מפתח הן בתיאום תנועות מעיים והן בשמירה על דלקת באיבר זה במפרץ.

אם היו משוכפלים בבני אדם, אמרו החוקרים, הממצאים עשויים ליידע את התכנון של טיפולים ממוקדים מדויקים המאלפים דלקת במעי וטיפול בהפרעות בתנועתיות הבטן, כמו שלשול ועצירות.

בסופו של דבר, אנו עשויים לעורר את Piezo1 להאיץ את ההפרשה, לחסום אותה לטיפול בשלשול או להשתמש בו כמטרה חדשה לטיפול בדלקת במעי בקרב חולי IBD. "

Ruaidhrí Jackson, עוזר פרופסור לאימונולוגיה במכון Blavatnik ב- HMS ובסופר סניור משותף למחקר עם הונגז'ן הו מבית הספר לרפואה איקאהן

ממצאים אלה הוסיף ג'קסון, מראים כיצד מערכות העצבים והחיסון מתקשרים במעיים כדי לשמור על תפקוד בריא ולהגן על האיבר מפני דלקת. התוצאות מוסיפות גם לגוף הולך וגדל של מחקרים המראים ששתי מערכות אלה עוסקות במשחק יחסי עוצמה באיברים שונים, כולל המוח, הריאות והעור.

תעלומה ארוכת שנים מספקת רמז מוקדם

מדענים הוקסמו זה מכבר מהתצפיות כי המעיים יכולים לנוע באופן עצמאי ללא קלט ממערכת העצבים המרכזית. אכן, מעיים מנותקים ללא קשר לעצבים חיצוניים יכולים עדיין לעשות עבודה חיונית זו, הסביר ג'קסון.

החוקרים כבר ידעו כי נוירונים enteric – תאי עצב הכלולים לחלוטין בתוך המעיים – אינטראקציה עם תאי שריר חלק כדי להניע פריסטליזה, אך בדיוק מה שקורה בממשק נותר תעלומה.

בתור אימונולוג, ג'קסון חקר בעבר את תפקיד החלבון Piezo1 בתאי חיסון שחשים את הכוח המכני שנוצר על ידי נשימה. יצירה קודמת זו העלתה כי החלבון יכול לדרבן דלקת בריאות כאשר הוא חש לחץ מכני.

ג'קסון תהה אם חלבון זה יכול להיות מעורב איכשהו גם בפריסטליזה בעיכול.

כדי לחקור רעיון זה, החוקרים ניתחו את פעילות הגנים בנוירוני מעי עכבר ובעיים אנושיים וגילו כי Piezo1 הגן, המייצר את החלבון Piezo1, פעיל מאוד בנוירונים מעי מעוררים – אלה האחראים להפעלת התכווצויות שרירים במעי על ידי שחרור האצטילכולין הכימי של המסנג'ר, המסייע לעצבים לתקשר ולהניע את תנועת השרירים.

על ידי שינוי גנטית של עכברים כך שנוירונים המייצרים Piezo1 זוהרו בירוק, החוקרים אישרו כי החלבון אכן היה בשפע בתאים אלה.

חלבון Piezo1 פועל כחיישן לחץ לגרום לתנועת בטן

כדי להבין טוב יותר את התפקיד המדויק של פייזו 1, הצוות בדק את רקמת המעי העכבר בתנאי לחץ משתנים. בעכברים רגילים, המעיים התכווצו כאשר הלחץ גדל. עם זאת, בעכברים ששונו גנטית לחוסר Piezo1הרקמה לא הצליחה להתכווץ תחת לחץ, ואישרה כי Piezo1 משמש כחיישן לחץ, ומסייע בוויסות תנועת הבטן.

בשלב הבא, החוקרים השתמשו בעכברים שהשתנו גנטית שלהם ניתן היה לשנות את נוירוני הבטן על ידי אור. כַּאֲשֵׁר Piezo1-נוירונים המבטאים הופעלו על ידי אור, העכברים גירשו חרוז זכוכית קטן מהמעיים שלהם במהירות כפליים מעכברים רגילים. בניסוי אחר, החוקרים השתמשו בכימיקלים כדי לכבות Piezo1 נוירונים במעיים. בעכברים אלה, העיכול האט את האט. ביחד, הממצאים אישרו כי החלבון ממלא תפקיד מפתח בבקרת תנועת הבטן.

Piezo1 מגיב לתרגיל ודלקת

התרגיל ידוע זה מכבר כמאיץ את תנועת המעי, אמר ג'קסון – תופעה המכונה לעתים קרובות "ריצות הרצים" על ידי מי שמתאמן בספורט. מכיוון שפעילות גופנית יכולה להגביר את הלחץ על המעיים מלהטיל ומגע עם איברים אחרים, החוקרים בדקו בהמשך כיצד אובדן של Piezo1 עשוי להשפיע על תנועתיות המעי בעכברים.

כצפוי, ריצה על הליכון הגדילה את מעבר הפסולת דרך המעיים בעכברים עם פונקציונלי Piezo1 גנים. לעכברים אלה היו תנועות מעיים לאחר 10 דקות של פעילות גופנית בלבד. עם זאת, עכברים אשר Piezo1 לגן כיבוי לא הייתה עלייה כזו בתנועתיות המעי, מה שמרמז על כך שהגן מרגיש את לחץ המעי המוגבר מפעילות גופנית.

ידוע גם כי מחלת מעי דלקתית (IBD) מגדילה את תנועתיות המעי כתוצאה מדלקת. לבדוק זה של פיזו התפקיד במצב זה, החוקרים יצרו מודלים של עכברים של IBD. עכברים עם IBD שהמעיים שלהם היו שלמים Piezo1 ייצר תנועת מעי מהר יותר, בהשוואה לבעלי חיים בהם Piezo1 הופעל.

באופן מפתיע, תנועתיות מעיים איטית יותר לא הייתה תופעת הלוואי היחידה מההפסד Piezo1 -הפגנת הגן החמירה גם תסמיני IBD. לעומת עכברים שהיו בעלי שלם Piezo1 גנים, בעלי חיים בלי לעבוד Piezo1 איבד משקל רב יותר ואיבד בהדרגה את שכבת ריר המעי המגן ותאים לייצור ריר המגנים על קירות המעי הגס.

נראה כי הדלקת המחמירת בעכברים אלה נבעה מאובדן האצטילכולין הכימי האוטו -דלקתי המתרחש באופן טבעי, האחראי על איתות עצבים ותנועת שרירים חלקים.

ג'קסון הסביר, לא רק ש- Acetylcholine מעורר את פעילות השרירים החלקים, הוא משמש גם כחומר אנטי דלקתי. לפיכך, הוא שיער, הדלקת הנגרמת על ידי IBD עשויה לדרבן Piezo1 לגרום לנוירונים enteric לייצר עודף אצטילכולין במאמץ להפיל דלקת – מה שבתורו גורם לתנועתיות המעי הגוברת המאפיינת את המצב הזה. זה עשוי גם להסביר כיצד דלקת המעי הגס נוטה לייצר שלשול ותנועות מעיים מוגזמות, הוסיפו החוקרים.

מציאת דרכים למודולציה Piezo1 פעילות עשויה לשמש בסופו של דבר למאבק בדלקת IBD, אמר ג'קסון. גישה זו תמקד Piezo1 בנוירונים של בטן לשחרור אצטילכולין. אסטרטגיה זו תהיה שונה במידה ניכרת מאופן פעולתו של מרבית תרופות ה- IBD, שהיא על ידי דיכוי חלבונים דלקתיים מרכזיים שיכולים להפוך את החולים לפגיעים לזיהומים.

ג'קסון ועמיתיו מתכננים לחקור את העיצוב של טיפולים כאלה בעבודה עתידית.

מחבר, מימון, גילויים

סופרים נוספים במחקר כוללים את זילי שי, ליליאן רוז, ג'ינג פנג, יונגהוי זאו, ייסי לו, הארי קיין, טימותי ג'יי היברד, שואמינג הו, ז'ן וואנג, קייקאי זאנג, אנגלי יאנג, קוונטין ריצ'רדסון, רחמיו, וניאנג, אדיאנג, אדמיאנג, אדמיאנג, אדמיאנג, אדמיאנג, אדמיאנג, אדמיאנג, אדמיאנג, ademia, ademia, ademia, ademia, ademia, ademia, ademia, ademia, ademia, ademia, ademia, adibia, ademia, adivia, adibia, נובויה אייב, קרן ויגלנד, הונגשן וואנג, סניף קמרן, קוקו דוייזר, ליוון דנג, שיא מנג, לידיה זמידר, מקס האופטשין, רונאן ברגין, שינז'ונג דונג, איסאק צ'יו, בריאן ס. קים וניק ספנסר.

היצירה נתמכה על ידי תוכנית NIH Deallersons New Innovators (DP2AI169979), תכנית החוקרים המובחנת של פול אלן, פרס קנת ריינין חדשן, פרס קרוהן וקוליטיס של אמריקה של מחקרים בכירים (959859), תכנית המחקרים הלאומית למדעי המדע (Allen Creation Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant Contrant). קרן משפחת פול ג 'אלן.

HU שימש כיועץ של גיבוש ביו ואלמירל בנושאים שאינם קשורים למחקר זה, והמעבדה שלו קיבלה מחקרים ממומנים מטריבני ביו. קים הוא מייסד Klirna Biotech; הוא שימש כיועץ עבור 23andme, Abrax Japan, Abbvie, Almirall, Amgen, Arcutis Biotherapeutics, Arena Pharmaceuticals, Argenx, Astrazeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squib, Thera Therapeutics, Clexicicice, elial, aliil, aliily, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliiltics, aliilliance, aliilliance, aliilliance, Galderma, Genentech, GlaxoSmithKline, Therapeutics Granular, Incyte Corporation, Innovaderm Research, Janssen, Kiniksa, Leo Pharma, Maruho, Novartis, Pfizer, Recens Medical, Regeneron Pharmaceuticals, Sanofi, Septerna, Triveni Bio, and WebMD; יש לו מלאי באברקס יפן, קלירנה ביוטק, לוקוס ביו -מדעים, ומחזרת רפואית; הוא מחזיק בפטנט לשימוש במעכבי JAK1 לפראטוס כרוני; ויש לו פטנט שמתייחס לשימוש במעכבי JAK לדלקת שלפוחית ​​שלפוחיות ביניים.