Josep Carreras Institute Research Leukemia B-ALL הוא הסרטן השכיח ביותר בילדים, ובמהלך השנים ובזכות טיפול יעיל מאוד המבוסס על גלוקוקורטיקואידים, שיעורי ההישרדות שלו ל-5 שנים הגיעו ל-85% ויותר. עם זאת, קיים תת-סוג B-ALL, שנמצא בדרך כלל בתינוקות (בני פחות משנה), המגיב גרוע מאוד לגלוקוקורטיקואידים, וללא חלופה טיפולית אחרת, הפרוגנוזה שלו עגומה ושיעורי ההישרדות עדיין יורדים מתחת ל-30%.
המאפיין המשותף של תת-סוג B-ALL עמיד לגלוקוקורטיקואידים הוא הסידור מחדש של הגן MLL. המשמעות היא שקטע DNA עם הגן הזה עבר למקום אחר בגנום, במעין חיתוך-הדבק גנטי אקראי. זה למעשה נפוץ מאוד בתאים סרטניים, ובהתאם למקום שבו מודבק השבר, עשויות להיות השלכות. ברוב המקרים של B-ALL עם סידורים מחדש של MLL (MLLr B-ALL), גן זה מתמזג עם גן אחר בשם AF4, ומייצר חלבון היתוך חדש (MLL-AF4) עם פעילויות בלתי צפויות.
סדרה מורכבת של אירועים
ממצאי הצוות, בראשות ד"ר בלן לופז-מילן (גם חבר באוניברסיטת גרנדה) וד"ר קלרה בואנו, בשיתוף עם ד"ר חוסה לואיס סרדינה וד"ר ביולה חאבייר (מכון ג'וזפ קאררס) וד"ר. הצוות של חואן רמון טז'דור ומריו פראגה (CINN/CSIC – ISPA – IUOPA), כמו גם צוותי מחקר נוספים מספרד, איטליה, גרמניה ובריטניה, מראים כיצד האירועים בעקבות היתוך MLL-AF4 מייצרים את העמידות האופיינית לגלוקוקורטיקואידים ב-MLLr B-ALL והפרוגנוזה העגומה של המחלה. המחקר פורסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי "Blood", המוצא המרכזי של האגודה האמריקאית להמטולוגיה.
באמצעות מתודולוגיות גנומיות ופרוטאומיות מתקדמות, הם גילו שחלבון ההיתוך MLL-AF4 ממריץ את הייצור של NG2, חלבון שאינו נמצא בתאים המטופואטיים בריאים. התוצאה של ייצור חריג זה של NG2 היא שהוא יוצר אינטראקציה עם חיישן שהתא משתמש בו כדי להגיב לאותות גדילה במהלך הפיתוח, חלבון הנקרא FLT3, ומפעיל אותו גם בהיעדר אותות ההתפשטות הספציפיים שלו.
ההפעלה של FLT3 מקדמת את מנגנוני ההתפשטות של התא, סימן היכר של סרטן, שאחד מהם הוא השבתת הקולטן לגלוקוקורטיקואידים, מה שהופך את התא לחוסר רגישות לטיפול הסטנדרטי ב-B-ALL. הגורם הסופי של השבתה זו הוא חלבון המדכא הידוע AP-1.
למרות שהחוקרים השתמשו בעיקר במתודולוגיות במבחנה ובמתודולוגיות חוץ-חיים (השתלות קסנו-זרם של עכברים) והתוצאות שלהן עדיין בשלב הפרה-קליני, כל הממצאים הללו הם מכרה זהב למחקר במרפאה, מכיוון שככל שמעורבות יותר מערכות סלולריות, כך יש יותר מטרות לתקוף עם תרופות שתוכננו בקפידה. או אימונותרפיות בעתיד. עם הידע החדש הזה, טיפול חלופי לתינוקות עם MLLr B-ALL עמיד לגלוקוקורטיקואידים נראה קצת יותר קרוב, וכך גם תקווה עבור משפחות רבות.
