חוקרים מבית הספר לרפואה של איקאן בהר סיני זיהו אתר שניתן לסמים בעבר בחלבון הקשור לסרטן שיכול לפתוח את הדלת לפיתוח דור חדש של תרופות סרטן מדויקות יותר. הממצא חושף גם מגבלות חשובות בכלי הבינה המלאכותית של ימינו לגילוי סמים.
המחקר, שפורסם בגיליון המקוון של ה-2 ביוני של כתב העת של האגודה האמריקנית לכימיה (10.1021/jacs.6c05178), התמקד ב-PKMYT1, סוג של חלבון המכונה קינאז שעוזר לשלוט כיצד תאים גדלים ומתחלקים. מכיוון שתהליך זה יכול להשתבש בסרטן, PKMYT1 התגלה כיעד מבטיח לתרופות חדשות לסרטן.
רוב התרופות הניסיוניות שנועדו לחסום קינאזות פועלות על ידי מיקוד לאזור הנקרא אתר הקישור ל-ATP – החלק של החלבון שמשתמש באספקת האנרגיה של התא כדי לתפקד. אבל קינאזות רבות חולקות אתרי קישור כמעט זהים ל-ATP, מה שמקשה על תרופות להבחין בין המטרה הרצויה לבין קינאזות אחרות, מה שעלול להוביל לתופעות לוואי לא רצויות.
באמצעות שילוב של כלי חיזוי מבוססי בינה מלאכותית וניסויי מעבדה, גילו החוקרים כיס "נסתר" חדש לגמרי ב-PKMYT1 שבו מולקולה יכולה לקשור אתר שמערכות בינה מלאכותיות מתקדמות כיום החמיצו.
המחקר שלנו מראה גם את הכוח וגם את המגבלות של AI בגילוי תרופות. בינה מלאכותית הייתה מדויקת מאוד בעת חיזוי צורות חלבון ידועות, אבל היא פספסה כיס קישור בלתי צפוי לחלוטין שנוכל לחשוף רק בניסוי. האתר הנסתר הזה עשוי לספק בסופו של דבר דרך חדשה לעצב תרופות סרטן סלקטיביות יותר".
אבנר שלסינגר, דוקטורט, שותף בכיר וכותב שותף, פרופסור למדעי הפרמקולוגיה, מנהל מרכז AI Small Molecule Drug Discovery Center, ומנהל שותף, מרכז הר סיני לגילוי טיפולי, בית הספר לרפואה איכאן בהר סיני
הממצאים מצביעים על כך שחלבונים כמו PKMYT1 הם הרבה יותר גמישים ממה שהוערך בעבר, והם עוברים ללא הרף בין צורות שונות במקום להתקיים בצורה קבועה אחת. המחקר גם מצא שאפילו שינויים כימיים זעירים במולקולה יכולים לשנות באופן דרמטי את האופן והמקום שבו היא נקשרת לחלבון, אומרים החוקרים.
צוות המחקר השתמש במערכת הבינה המלאכותית AlphaFold2 כדי לחזות מבנים אפשריים של PKMYT1 ולאחר מכן ביצע סקר וירטואלי כדי לזהות מולקולות שעלולות לקיים איתו אינטראקציה. הם עקבו אחר גבישי רנטגן, בדיקות ביוכימיות ומחקרים תאיים כדי לאשר כיצד המולקולות התנהגו במערכות ניסוי שונות.
כלי בינה מלאכותית נוספים, כולל AlphaFold3 ו-Boltz-2, יחד עם הדמיות דינמיקה מולקולרית, שימשו לאחר מכן כדי לבדוק אם גישות חישוביות נוכחיות יכולות לחזות את מצב הקישור החדש שהתגלה.
"אחד הממצאים המפתיעים ביותר היה ששינוי כימי קטן מאוד גרם למולקולה לעבור מקישור בכיס הנסתר הזה לקישור בצורה הרבה יותר קונבנציונלית", אומר שותף בכיר ומתכתב מחבר מייקל לזרוס, PhD, פרופסור חבר למדעי פרמקולוגיה, ומנהל חבר של מרכז הר סיני לרפואה בבית הספר הר סיני לרפואה, הר סיני לרפואה ב-I Discovery School. "זה אומר לנו שהחלבונים האלה דינמיים להפליא ורגישים לשינויים מולקולריים עדינים. זה גם מחזק מדוע אימות ניסוי נשאר חיוני, אפילו בעידן הבינה המלאכותית".
החוקרים טוענים שהעבודה יכולה בסופו של דבר לעזור למדענים לפתח תרופות סלקטיביות יותר הנמנעות מכמה מאתגרי הרעילות והספציפיות הקשורים למעכבי קינאז מסורתיים. הממצאים עשויים גם לסייע בשיפור מערכות AI עתידיות על ידי לימודם לזהות טוב יותר מצבי חלבון נסתרים ודינמיים שכרגע מתעלמים מהם.
אמנם יש צורך במחקר נוסף, אך הממצאים מספקים בסיס מוקדם וחשוב לפיתוח טיפולים עתידיים המכוונים לאתר החדש שהתגלה. התרכובות שזוהו במחקר מייצגות נקודות מוצא מבטיחות לאופטימיזציה נוספת ובדיקה במודלים של מחלות.
בשלב הבא, הצוות מתכנן לפתח תרכובות חזקות יותר המכוונות לאתר החדש שהתגלה ולחקור האם קיימים כיסים נסתרים דומים בקינאזות אחרות הקשורות לסרטן. הם גם מקווים לשכלל שיטות חישוביות כדי שמערכות בינה מלאכותית יוכלו לחזות טוב יותר את צורות החלבון הקשות לזיהוי אלה בעתיד.
