הגלוקוז הסוכר, שהוא מקור האנרגיה העיקרי כמעט בכל תא חי, נחשף במחקר רפואי סטנפורד כמי שמווסת גם על בידול רקמות – התהליך בו תאי גזע מולידים תאים מתמחים המרכיבים את כל רקמות הגוף.
זה לא עושה זאת על ידי קטבוליזציה, או פירוק, לשחרר את האנרגיה המוצלחת בקשרים הכימיים שלה, אלא במקום זאת על ידי כריכה בצורתו השלמה לחלבונים השולטים באילו גנים בגנום נעשים לחלבונים ומתי.
גילוי חייו הכפולים הסמויים של הגלוקוז היה כה מפתיע שהחוקרים בילו כמה שנים באישרו ממצאיהם לפני שפרסמו את תוצאותיהם.
בהתחלה פשוט לא האמנו. אולם התוצאות של ניסויי מעקב נרחבים היו ברורות: גלוקוז מקיים אינטראקציה עם מאות חלבונים ברחבי התא ומווסת את תפקידם לקידום הבידול. "
פול חווארי, ד"ר דוקטורט, יו"ר דרמטולוגיה
להבנת התפקיד החדש הזה לגלוקוז יש השלכות על הטיפול בסוכרת, בהן רמות סוכר בדם מוגברות, וסרטן, אשר לרוב מורכבים ברובם מתאים לא מובחנים.
חווארי, שהוא פרופסור קרל ג'יי הרצוג ברמטולוגיה בבית הספר לרפואה וחבר במכון לסרטן סטנפורד, הוא המחבר הבכיר של המחקר, שפורסם ברשת 21 במרץ ב -21 במרץ ב תא גזע תאו מדענית המחקר ונסה לופז-פג'ארס, PhD, היא המחברת המובילה של המחקר.
ממצא סרנדיפיטי
לחווארי ולופז-פג'ארס לא היו גלוקוז בכסאותיהם כשהחלו לחפש מולקולות המניעות את הבידול הסלולרי. חיבור טכניקה הנקראת ספקטרומטריה המונית עם שיטות סינון תפוקה גבוהה, הם בדקו את עלייתם ונפילתם של אלפי ביומולקולות בתאי גזע עור אנושיים כאשר התאים הבדילו לקרטינוציטים בוגרים – הסוג העיקרי של התא בשכבה החיצונית ביותר של עורנו. מולקולות הגדלות באופן משמעותי בשפע במהלך תהליך ההבחנה עשויות למלא תפקיד באותו מעבר, הם הסביקו.
החוקרים זיהו 193 מולקולות חשודות, שרבות מהן נקשרו בעבר לבידול. אבל המולקולה המוגבהת השנייה ביותר הייתה הפתעה.
"כשראינו גלוקוז בראש אותה רשימה, היינו המומים," אמר חווארי. "ציפינו שרמות הגלוקוז יירדו במהלך ההבחנה מכיוון שהתאים מתחילים להתחלק במהירות פחות, ודרישות האנרגיה שלהם פחותות. הם בדרך להתייחסות ולמוות. עם זאת, רמות הגלוקוז בתאים עולות באופן משמעותי כאשר הם עוברים מתאי גזע אפידרמליים לקראטינוציטים מבדילים."
עליית הגלוקוז הבלתי צפויה הזו אושרה כאשר החוקרים מדדו את ספיגת התאים של אנלוגים גלוקוזיים פלואורסצנטיים או רדיואקטיביים ואת התגובה של חיישנים ביולוגיים בתוך התאים הזוהרים ירוקים או אדומים בנוכחות ריכוזים רלוונטיים ביולוגית של גלוקוז. ככל שההבדלה התנהלה, התאים זוהרו באופן אינטנסיבי יותר. מחקרים נוספים בסוגי תאים אנושיים אחרים, כולל פיתוח תאי דם של שומן, עצם ולבן, כמו גם עכברים מהונדסים גנטית כדי לבטא חיישני גלוקוז פלואורסנטיים, הראו דפוסים דומים.
"בכל רקמה שלמדנו, רמות הגלוקוז עולות ככל שהתאים מבדילים", אמר חווארי. "נראה שהגלוקוז ממלא תפקיד עולמי בבידול ברקמות בכל הגוף."
ניסויים נוספים הראו כי העלייה בגלוקוז בתוך התאים נבעה הן מגידול בייבוא הגלוקוז והן גם ירידה ביצוא הגלוקוז. הם גם אישרו כי השינויים ברמות הגלוקוז לא היווו בעלייה בפירוק הגלוקוז לתוצרי לוואי המטבוליים.
החוקרים החלו לחקור ישירות את ההשפעה של שינוי רמות הגלוקוז על בידול קרטינוציטים בתנאים מגוונים. הם גילו כי אורגנואידים בעור אנושי – רקמת עור מהנדסת הגדלה בנוזל המחקים את ההרכב הסלולרי ואת ארגון העור הילידים – לא הצליחו להבדיל כראוי כאשר רמות הגלוקוז היו נמוכות מהרגיל. מבט מקרוב מצא כי הביטוי של למעלה מ -3,000 גנים בתאים הושפע מרמות הגלוקוז הנמוכות; רבים מהגנים הללו קידדו חלבונים הידועים כמעורבים בבידול בעור.
בידול של עור אורגנואיד התחדש כאשר גודלו בנוזל המכיל אנלוגי גלוקוז שלא ניתן לחילוף חומרים על ידי התאים – שוב מראה כי ההשפעה על בידול התאים נפרדת מתפקידו של הגלוקוז כמקור אנרגיה.
"זה היה באמת ההלם הגדול ביותר", אמר חווארי, "מכיוון שהיינו תקועים בהלך הרוח שגלוקוז הוא מקור אנרגיה ותו לא. אבל אנלוגים גלוקוזיים אלה תומכים בבידול בדיוק כמו גם גלוקוז רגיל."
רמזים לתפקיד הגלוקוז
היו דיו-דיו של תפקידו מאחורי הקלעים של הגלוקוז. תאי גזע עובריים, שיכולים להבדיל לכל תא בגוף, מאבדים יכולת זו כאשר הם גדלים בנוכחות רמות גבוהות של גלוקוז – ככל הנראה מכיוון שהגלוקוז המוגבר ממריץ את התאים כדי להבדיל ולאבד את "געילותם". בנוסף, אנשים עם רמות גלוקוז גבוהות כתוצאה מסוכרת חווים לעתים קרובות ריפוי פצעים לקוי והתחדשות רקמות.
יתר על כן, כמה אנלוגים של גלוקוז הראו הבטחה במחקרים פרה -קליניים וקליניים כטיפולים נגד סרטן. למרות שהם פותחו כדי להרעיב תאי סרטן של אנרגיה, ממצאים חדשים אלה מראים שהם עשויים להניע תאים סרטניים לא בשלים כדי להבדיל.
לחפור עמוק יותר, לופז-פג'ארס, חווארי ועמיתיהם גילו שרמות הגלוקוז עולות בגלל דחיפה בייצור חלבון המעביר גלוקוז מבחוץ התא לפנים שלו. ברגע שנמצא בפנים, הגלוקוז נקשר למאות חלבונים, כולל אחד שנקרא IRF6, המגביר את הביטוי של גנים רבים המעורבים בבידול. כאשר גלוקוז נקשר ל- IRF6, הוא גורם לחלבון לשנות את הקונפורמציה שלו באופן שמשנה את יכולתו להשפיע על ביטוי הגנים ולהניע את ההבחנה.
"אנו רואים גלוקוז מתנהג כמו אות שידור בתא, בניגוד למפליות האיתות הספציפיות ביותר שמניעות פונקציות סלולריות רבות", אמר חווארי. "כאשר רמות הגלוקוז עולות בתא, הן עולות בכל מקום, בבת אחת. זה כמו אזעקת אש שמתרחשת בבית אש. כולם בבית האש מפעילים בתגובה."
החוקרים מקווים ללמוד יותר על אופן תפקוד הגלוקוז בתאים חולים ובריאים.
"ממצא זה הוא מקפצה למחקר בנושא הפרעה ברמות הגלוקוז, הפוגע במאות מיליוני אנשים", אמר חווארי. "אך סביר להניח שזה יהיה חשוב בהתפתחות הסרטן מכיוון שסרטן הוא מחלה של בידול כושל. זהו תחום חדש לחלוטין וצומח. אנשים חשבו שביומולקולות קטנות כמו גלוקוז היו די פסיביות בתא. זו עדות נוספת לשים לב לתפקידים אחרים המולקולות הללו עשויות לשחק."
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים R01AR043799, AR045192, K01AR070895 ו- P30CA124435) ומשרד המחקר והפיתוח של המחלקה לענייני ותיקים בארה"ב.
