מחקר מצביע על האופן שבו רשת של חלבונים שונים שולטת במנוחה ובהפעלה

תאים במערכת החיסון לא תמיד נלחמים; לעתים קרובות הם נחים ומחכים לאיומים, כמו וירוסים או חיידקים. כאשר מתעוררים איומים כאלה, התאים מופעלים כדי להגן על הגוף. האיזון העדין הזה בין מנוחה להפעלה חיוני לבריאותנו; תאי חיסון חייבים להיות מוכנים להפעלה כדי להגן מפני איומים, אבל אם הם פעילים מדי, עלולות להיגרם מחלות אוטואימוניות.

אבל מה שולט באיזון החשוב הזה?

במחקר חדש שפורסם ב טֶבַע, מדענים ממוסדות גלדסטון ומאוניברסיטת אוניברסיטת סן פרנסיסקו (UCSF) התמקדו בתאי T – הממלאים תפקיד חיוני במערכת החיסון – וציינו כיצד רשת של חלבונים שונים שולטת במנוחה ובהפעלה.

למרבה הפלא, הם גילו שחלבון בודד בשם MED12 ממלא תפקיד מרכזי בתזמור כאשר תאי T נחים או מופעלים. כאשר הצוות הסיר את MED12 מתאי T, התאים לא הצליחו להיות מופעלים במלואם ולנוח לחלוטין.

"מצאנו כי MED12 הוא מתג מכריע ששומר על תאים במנוחה ותאים פעילים פעילים", אומר אלכס מרסון, MD, PhD, מנהל מכון Gladstone-UCSF לאימונולוגיה גנומית, שהוביל את המחקר החדש. "על ידי שליטה בגנים מרכזיים אחרים המווסתים מנוחה והפעלה, החלבון האחד הזה מתאם פונקציות מרובות של תאי T."

הממצאים מעניקים למדענים הבנה טובה יותר של הביולוגיה הבסיסית של תאי T וסוללים את הדרך לקראת טיפולים חדשים עבור שלל המחלות שבהן תפקוד תאי T מעורב באופן מרכזי.

"להבנה החדשה הזו של איך לשלוט במנוחה ובהפעלה בתאי T יכולה להיות השלכות בסופו של דבר על טיפול בסרטן או במחלה אוטואימונית", אומר ג'ונתן פריצ'רד, דוקטורט, פרופסור לגנטיקה וביולוגיה באוניברסיטת סטנפורד שעזר להוביל את המחקר עם מרסון.

תפקידים מנוגדים של תאי T

החוקרים התמקדו בשתי קבוצות של תאי T קשורים זה לזה: תאי T קונבנציונליים שיכולים לעזור להגן עלינו מפני זיהום וסרטן, ותאי T מווסתים שמבטלים תגובות חיסוניות לא רצויות ומונעים אוטואימוניות, המתרחשת כאשר מערכת החיסון של הגוף תוקפת בטעות תאים בריאים. .

"למרות שלתאי T אלה יש תפקידים הפוכים במערכת החיסון, הם מסתמכים לעתים קרובות על אותם אותות סביבתיים כדי לומר להם מתי להיפעל", אומרת מאיה ארקה, סטודנטית לתואר שני במעבדתו של מרסון ומחברת המאמר הראשונה. "רצינו להבין את המנגנונים המאפשרים תגובות שונות בין סוגי תאים, למרות הדמיון ביניהם".

לשם כך, הצוות בחן חלבון נפוץ בשם IL2RA, שנמצא בשפע על פני השטח של תאי T מופעלים. הם רצו לראות כיצד רמות החלבון הזה משתנות בתגובה לגנים שונים המופעלים או מכבים. הם השתמשו בטכנולוגיית עריכת הגנום של CRISPR כדי לבדוק באופן שיטתי אלפי גנים ולראות כיצד הם שינו את הרמות של IL2RA, הן בתאי T קונבנציונליים והן בתאי T רגולטוריים.

חלבון אחד, MED12, בלט.

זה היה מדהים לראות שאותו חלבון מארגן את תפקודם של תאי T בצורה שונה על פני מצבי מנוחה והפעלה".

מאיה ארסה, מחברת ראשונה

בתאי T קונבנציונליים שהיו נחים, MED12 קידם מנוחה ועזר לשמור על רמות IL2RA נמוכות. אבל בתאי T מווסתים ובתאי T קונבנציונליים שהופעלו, המדענים גילו של-MED12 הייתה השפעה הפוכה ועזרה להעלות את רמות ה-IL2RA.

ניצוח תזמורת של תגובות תאי T דינמיות

כדי להבין טוב יותר כיצד MED12 מתפקד, קבוצתו של מרסון התחברה לחוקר הבכיר של גלדסטון, נבן קרוגן, PhD, ולחוקר השותפים Ansuman Satpathy, MD, PhD.

יחד, המדענים הראו כי MED12 נקשר לקבוצות גדולות של חלבונים הידועים כשולטים במבנה של כרומטין – הצורה הארוזת של DNA בתוך תאים. לאחר מכן, הצוות גילה כי MED12 והחלבונים הקשורים אליו נקשרים למקומות שונים בגנום בסוגים ובמצבים שונים של תאי T.

"מצאנו שעל ידי שינוי מבנה הכרומטין, או האופן שבו ה-DNA מאורגן, באזורים שונים של הגנום, MED12 והחלבונים האחרים יכולים לשלוט באילו גנים מופעלים הכי קל בתנאים שונים", אומר Satpathy, שהוא גם פרופסור במחלקה לפתולוגיה בבית הספר לרפואה בסטנפורד.

כאשר החוקרים הסירו MED12 מהתאים, השינויים בכרומטין פחתו, ולתאי T קונבנציונליים היו מצבי מנוחה ופעילות פחות ברורים.

"היה ברור ש- MED12 יושב בראש היררכיה, כמו מנצח תזמורת השולט במה שגנים וחלבונים אחרים יכולים לעשות", אומר קרוגן, שהוא גם מנהל המכון למדעי הביולוגי הכמותיים ב-UCSF. "ללא MED12, הקו בין מנוחה להפעלה היטשטש; התאים המנוחים נראים פעילים יותר, והתאים המופעלים נראים יותר כמו תאים מנוחה".

במקרים מסוימים, אפקט מופחת זה עשוי להיות מועיל. המדענים הראו שתאי T קונבנציונליים מופעלים חסרי MED12 היו בעלי סיכוי נמוך יותר לעבור מוות תאי בתגובה לרמות גבוהות של גירוי – תהליך שלעתים קרובות הופך את הטיפול האימונותרפי בסרטן לפחות יעיל. התוצאות עוזרות להסביר מדוע מחקר אחר אחרון הראה שתאי T מהונדסים החסרים MED12 יכולים להיות יעילים יותר במיקוד לגידולים.

"המחקר שלנו מספק תובנות לגבי התפקיד החשוב של MED12 ועוזר להסביר כיצד תאי T מתאמים את התפקודים השונים שלהם", אומר מרסון, שהוא גם מנהל מכון פארקר לאימונותרפיה נגד סרטן בגלדסטון. "הבנה מעמיקה יותר של המנגנון הזה יכולה בסופו של דבר לעזור לנו להנדס אימונותרפיות יעילות יותר."

לגבי המחקר

המאמר, "בקרה מרכזית של מעגלי גנים דינמיים שולטת במנוחה והפעלה של תאי T", פורסם בכתב העת טֶבַע ב-11 בדצמבר 2024. המחברים הם Maya Arce, Jennifer Umhoefer, Sivakanthan Kasinathan, Jacob Freimer, Zachary Steinhart, Mineto Ota, Anika Wadhera, Rama Dajani, Dmytro Dorovskyi, Yan Yi Chen, Qi Liu, Yuan Zhou, Danielle Swaney, Kirsten אוברנייה, בריאן שי, ג'וליה קרנוואל, אנסומן סאטפתי, נבן קרוגן ואלכס מרסון מגלדסטון ו-UCSF; נדיה ארנג והאולין שן מ-UCSF; ומין פאם וג'ונתן פריצ'רד מסטנפורד.

העבודה נתמכה על ידי הקרן הלאומית למדע (2038436), המכונים הלאומיים לבריאות (R01HG008140, 2R01HG008140, K08CA273529, L30TR002983, 1K08CA252605-01, T342AR05019, U8019, U8019, U8019, U8019 U54CA274502), קרן אסטלס למחקר על הפרעות מטבוליות, קרן צ'וגאי למדעי גילוי סמים חדשניים, תוכנית UCSF Scholars-At-Risk, קרן Burroughs Wellcome, הקרן המייעצת לתורמים לידיה פרייזלר שורנשטיין, מכון פארקר לאימונותרפיה נגד סרטן, קרן סימונס, המכון לחקר הסרטן, מכון הגנומיקה החדשנית, המכון לארי ל. קרן הילבלום (2020-D-002-NET), מרכז המצוינות של צפון קליפורניה JDRF, משפחת ביירס, קארן ג'ורדן, יוזמת CRISPR Cures for Cancer, קרן לופוס של אמריקה, המכון לחקר בריאות אימהות וילדים בסטנפורד, וכן קרן צדקה של Pew.