מחקר של צוות מדעי מאוניברסיטת וינה ו-MedUni Vienna, שפורסם לאחרונה בכתב העת המוביל אימונולוגיה סלולרית ומולקולרית, יש תוצאה מבטיחה מחקר הגידולים: האנזים phosphoglycerate dehydrogenase (PHDGH) פועל כמחסום מטבולי בתפקוד של מקרופאגים הקשורים לגידול (TAMs) ובכך על צמיחת הגידול. התמקדות ב-PHGDH כדי לווסת את המערכת החיסונית הנלחמת בסרטן יכולה להיות נקודת התחלה חדשה בטיפול בסרטן ולשפר את היעילות של טיפולים אימונותרפיים קליניים.
המערכת החיסונית שלנו נלחמת כל הזמן בתאי סרטן המתעוררים הנובעים ממוטציות. תהליך זה נשלט, בין היתר, על ידי סוגים שונים של מקרופאגים. מקרופאגים הקשורים לגידול (TAMs) הם בין תאי החיסון הנפוצים ביותר במיקרו-סביבת הגידול. הם מגיעים מתאי חיסון תושבי רקמות שמסתובבים בדם שחודרים לגידול ומתמיינים שם בתגובה לחומרי שליחים שונים (ציטוקינים) וגורמי גדילה. ברוב הגידולים המוצקים, TAMs נחשבים באופן פרדוקסלי כמעודדי גידול ("פרוטומוריגניים") בסך הכל: הם מקדמים צמיחת גידול וגרורות על ידי דיכוי התגובה החיסונית, קידום אספקת כלי הדם לגידול וגם הגברת עמידות לטיפולים תרופתיים – כלומר, בדרך כלל מתאם עם פרוגנוזה גרועה עבור החולים שנפגעו. ניסיונות קודמים להשפיע על TAMs התבררו כבלתי מספקים מכיוון שלמטופלים רבים הייתה תגובה מוגבלת לגישות טיפוליות אלו. זה מדגיש את הדחיפות של מציאת חומרים פעילים ואסטרטגיות חדשות.
בינה מלאכותית ולמידת מכונה מאפשרות אבחון מדויק של סמנים מטבוליים וזיהוי מחסומים
ביולוג המערכות והביוכימאי וולפרם וורת' מהמחלקה לאקולוגיה פונקציונלית ואבולוציונית באוניברסיטת וינה והמחבר האחרון של המחקר מסביר: "בעבודתנו הקודמת, יישמנו שיטות חדשניות של למידת מכונה ובינה מלאכותית בשילוב עם ניתוחים מולקולריים כדי גלה נקודת ביקורת מטבולית חדשה בקיטוב מקרופאגים. מה שנקרא 'אסטרטגיית COVRECON' שלנו היא גישה המשלבת טכניקות שונות מביוכימיה, גנטיקה ומטבולומיקה עם עקרונות של תורת בקרה מתמטית וניתוח מערכות דינמיות כדי לקבל מידע על תהליכים מטבוליים בתאים. בדרך זו, אנו מיישמים מושגים בסיסיים של בינה מלאכותית, המשמשים בדרך כלל בהנדסת בקרה, בביולוגיה, אקולוגיה ורפואה כדי להבין טוב יותר תהליכים." החוקרים גילו שפעילות האנזים PHDGH נשלטת באמצעות מסלולי איתות שונים ומשפיעה בתורה על הפעילות התאית של המקרופאגים. מכיוון ש-TAMs דומים לתת-סוג של מקרופאגים נורמליים – כלומר M2 – בתכונותיהם כתאים חיסוניים מדכאים ולכן פרו-גידולים, הצוות המדעי יצא לחקור את השפעת PHDGH על תפקודם וצמיחת הגידול שלהם.
דרך נוקאאוט לסיבוב הבא
במחקר הנוכחי, יחד עם עמיתים מ-MedUni Vienna, השתמשנו בגישות גנטיות כדי לחקור את התפקוד של PHDGH במקרופאגים. גילינו ש-PHGDH הכרחי להפעלת תת-הסוג M2 פרוטומוריגנית מדכא חיסון. דיכוי הגן PHGDH, לעומת זאת, העדיף את התפתחותם של מקרופאגים מהסוג האנטי-טומורגני (M1) והפחית את צמיחת הגידול".
Zhengnan Cai, מחבר המחקר הראשי, אוניברסיטת וינה
צוות המחקר הצליח להדגים כי המסלול המטבולי של סרין בתיווך PHGDH ממלא תפקיד מכריע בתהליכים הקשורים לוויסות מסלול האיתות mTORC1 (תפקיד מפתח בוויסות צמיחת תאים, התמיינות ומטבוליזם של תאים), הפעלת חומרים מדכאים חיסוניים. מקרופאגים M2 והרחבה של TAMs וכן ויסות נקודת המחסום החיסונית הידועה PD-L1. וולפרם וקוורת' מסכם: "המחקר שלנו מספק תובנות בסיסיות להבנת האינטראקציה בין ויסות חיסוני והתפתחות סרטן ומראה את הפוטנציאל לפתח אסטרטגיה לוויסות TAMs במאבק נגד גידולים אך זקוק כמובן לחקירות נוספות".
