מחקר מזהה שישה גנים לרגישות לסרטן

מדענים מזהים שישה גנים הקשורים לסיכון לסרטן, וחושפים תובנות לגבי נטייה לסרטן שעשויה לשפר את ההקרנה והטיפול.

מחקר שפורסם לאחרונה ב גנטיקה של הטבע מזהה ארבעה גנים הקשורים לסיכון מוגבר לסרטן וארבעה גנים עם גרסאות נדירות הקשורות לסיכון מופחת לסרטן.

רֶקַע

נמצא שחלק ממקרי הסרטן מתפתחים אצל אנשים עם וריאנטים פתוגניים של קו הנבט בגנים הקשורים לסיכון מוגבר לסרטן. וריאנטים של קו הנבט שזוהו בגנים BRCA1 ו-BRCA2 שיפרו משמעותית את זיהוי הסרטן בשלב מוקדם ופיתוח תרופות ממוקד.

גרסאות גנטיות הקשורות לסיכון גבוה לסרטן נדירות בגלל הבחירה השלילית החזקה. רצף גנום שלם יעיל בזיהוי גרסאות הצפויות לגרום לאובדן תפקוד של גן.

סוג זה של ניתוח באוכלוסיות מייסדים, כמו האיסלנדים, נמצא כמקל על תהליך הגילוי. אפקט המייסד מאפשר לווריאציות שנבחרו באופן שלילי להפוך לנפוצות יותר מאלו באוכלוסיות מרובות יותר.

במחקר זה, מדענים בדקו וריאנטים נדירים של קו נבט הקשורים לסיכון לסרטן בשלושה מערכי נתונים גנטיים גדולים, כולל 130,991 מקרי סרטן ו-733,486 מקרים מאיסלנד, נורבגיה ובריטניה.

תצפיות חשובות

המדענים ערכו אסוציאציות של עומס וריאנטים נדירים המבוססים על גנים עם 22 אתרי סרטן על פני שלושה מערכי נתונים גנטיים גדולים.

הניתוח זיהה 34 גנים הקשורים לסיכון לסרטן, כולל גרסאות נדירות שלא זוהו בעבר בשישה גנים.

גנים הקשורים להפחתת הסיכון לסרטן

המחקר מצא כי אובדן הטרוזיגוטי של PPP1R15A קשור לסיכון נמוך ב-53% לסרטן השד. PPP1R15A מקודד לחלבון רגולטורי מרכזי של מסלול תגובת הלחץ המשולב, המופעל בתגובה לגורמי דחק שונים.

הפעלה של מסלול תגובת הלחץ המשולב קשורה להורדה גלובלית של סינתזת חלבון והפעלה סלקטיבית של גנים המגיבים ללחץ כדי לשמור על הומאוסטזיס. עם זאת, תגובת מתח מתמשכת עלולה לעורר מוות של תאים.

מסלול תגובת הלחץ המשולב ממלא תפקיד כפול בסרטן בכך שהוא משמש גם כמדכא גידול וגם כמקדם. מחקרים שחקרו את ההפעלה של מסלולי תגובה משולבים ללחץ כאסטרטגיה טיפולית הניבו תוצאות מעורבות.

בעוד שמחקרים מסוימים הראו שגשוג מופחת וגרורות של תאי סרטן השד בעקבות עיכוב PPP1R15A, חלקם מצאו שתאי סרטן עשויים לנצל את מסלול תגובת הלחץ המשולב כדי לקדם הישרדות וצמיחה.

המחקר הנוכחי דיווח כי אובדן קו הנבט PPP1R15A מגן מפני סרטן השד, התומך בתפקיד מדכא הגידול של מסלול תגובת הלחץ המשולב.

בדומה ל-PPP1R15A, המחקר מצא שאובדן AURKB היה קשור לסיכון נמוך ב-16% לסרטן כלשהו, ​​ללא קשר לאתרי הסרטן. AURKB מקודד אורורה קינאז B, הפועל כמווסת מפתח של מיטוזה.

נמצא כי אורורה קינאז B באה לידי ביטוי יתר בסוגי סרטן שונים. מספר ניסויים קליניים נערכו כדי לחקור את ההשפעות האנטי-סרטניות של מעכבי מולקולות קטנות המכוונות לחלבון זה.

גנים הקשורים לסיכון מוגבר לסרטן

המחקר זיהה גרסאות קידוד נדירות ב-BIK שהיו קשורות לסיכון מוגבר לסרטן הערמונית. BIK הוא חבר בקבוצת חלבונים פרואפופטוטיים בלבד BH3.

עדויות קיימות מצביעות על כך ש-BIK פועל כמדכא גידולים במספר רקמות אנושיות. המחקר הנוכחי הראה ש-BIK מתבטא מאוד ברקמות הערמונית ושאובדן וריאנטים של תפקוד ב-BIK קשורים באופן בלעדי לסיכון לסרטן הערמונית.

בדומה לסרטן הערמונית, נמצא כי סיכון מוגבר לסרטן המעי הגס והחלחולת קשור לאובדן וריאנטים של תפקוד ב-ATG12. ATG12 מקודד חלבון 12 (ATG12) הקשור לאוטופגיה, הממלא תפקיד חשוב בתהליך האוטופגיה.

עדויות קיימות מצביעות על כך שאוטופגיה פועלת כתהליך מדכא גידול בשלב מוקדם של הסרטן; עם זאת, בשלב הסרטן המתקדם, אוטופגיה עוזרת לתאי סרטן לשרוד ולעשות גרורות.

מלבד אוטופגיה, ATG12 מווסת את מוות התא על ידי ביטול הפעלה של חלבוני Bcl-2 פרו-הישרדות. ביטוי חוץ רחמי של ATG12 נמצא כגורם למוות של תאי סרטן המעי הגס. תצפיות אלה מדגישות יחד את התפקיד מדכא הגידול של ATG12 בסרטן המעי הגס.

המחקר זיהה עוד אובדן של וריאנטים של תפקוד ב-CMTR2 שהיו קשורים במיוחד לסיכון מוגבר לאדנוקרצינומה של הריאות ולמלנומה עורית. נמצא כי CMTR2 קשור לאתרי סרטן בעלי גורמי סיכון סביבתיים חזקים, כגון עישון לסרטן ריאות וקרינה אולטרה סגולה לסרטן העור.

CMTR2 הוא מתילטרנספראז הפועל כמווסת מפתח של ביטוי גנים. מספר מחקרים הראו פעילות מדכאת גידולים של CMTR2.

TG היה הגן הרביעי שזוהה במחקר כקשור לסיכון מוגבר לסרטן בלוטת התריס. TG מקודד ל-thyroglobulin, שהוא המבשר של הורמון בלוטת התריס.

מחקרים קודמים הראו שגם גרסאות חסרות ושטויות בגן TG קשורות למספר מצבים שפירים של בלוטת התריס.

משמעות המחקר

המחקר מזהה ארבעה גנים עם גרסאות נדירות, כלומר BIK, CMTR2, TG ו-ATG12, הקשורים לסיכון מוגבר באופן משמעותי לסרטן.

המחקר גם מזהה שני גנים, כלומר AURKB ו-PPP1R15A, הקשורים בסיכון מופחת לסרטן.

בסך הכל, ממצאי המחקר מדגישים אוטופגיה, אפופטוזיס ותגובת לחץ בתאים כנקודת מיקוד לפיתוח תרופות טיפוליות חדשות.