בחולים עם לימפומה מפוזרת של תאי B לא הודג'קין (DLBCL), שני הרעילות של הטיפול בתרפיית אנטיגן פוסט-כימרי (CAR)-T נדירות ביותר לאחר שבועיים, התומכות בתקופת ניטור רעילות קצרה וגמישה יותר, לפי מחקר שפורסם ב הדם מתקדם.
נכון לעכשיו, שלושה טיפולים בתאי T CAR -; axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel), ו-lisocabtagene maraleucel (liso-cel) -; מאושרים לטיפול ב-DLBCL, סרטן המשפיע על תאי הדם הלבנים האחראים לייצור נוגדנים. עם זאת, מטופלים המקבלים טיפולים אלה נמצאים בסיכון גבוה לפתח תסמונת שחרור ציטוקינים (CRS) או תסמונת עצבי-רעילות הקשורה לתאי מערכת החיסון (ICANS). CRS מאופיין בחום, כמו גם לחץ דם ו/או רמות חמצן נמוכות במקרים חמורים יותר. ICANS עלול לגרום להשפעות זמניות כגון שינוי במצב נפשי ובלבול, או אפילו אובדן הכרה ו/או התקפים במקרים חמורים יותר. שתי הרעילות יכולות גם לגרום לירידה מהירה ולמוות.
כדי לנטר ולנהל את הרעילות הללו, מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) קבע אסטרטגיית הערכת סיכונים והפחתת סיכונים (REMS) המחייבת שמקבלי טיפול ב-CAR-T יישארו במרחק של שעתיים ממרכז הטיפול המורשה שלהם (ATC) עבור ארבעה שבועות לאחר הטיפול ולהימנע מנהיגה במשך שמונה שבועות לאחר הטיפול. לרוב ה-ATCs יש קריטריונים מחמירים אפילו יותר מאלה שמנחים ה-REMS, המחייבים את המטופלים להישאר ברדיוס של 30 עד 60 דקות מה-ATC שלהם ולהיות עם מטפל מסור. במחקר שנערך לאחרונה על 185 חולים שקיבלו טיפול ב-CAR-T, 65% גרו במרחק של יותר מ-30 דקות מה-ATC הקרוב ביותר.
"כקלינאית המטפלת ב-CAR-T, היו לי מטופלים רבים שלא הצליחו לקבל את זה בגלל מחסומי גישה", אמרה מחברת המחקר נאושין אחמד, MD, פרופסור חבר לממאירות המטולוגיות וטיפולים סלולריים, עוזרת מנהלת של טיפול סלולרי, ומנהל רפואי של תוכנית ההישרדות BMT במרכז הרפואי של אוניברסיטת קנזס. "יש לי מטופלים שנוסעים שש או אפילו שמונה שעות כדי לקבל טיפול".
במחקר רטרוספקטיבי על פני תשעה מרכזי טיפול, ד"ר אחמד ועמיתיה חקרו את הופעתה ומשך הזמן של CRS, ICANS וגורמי מוות אחרים ללא הישנות לאחר טיפול ב-CAR-T כדי לקבוע אם תקופת הניטור והגבלת הנהיגה עשויה להיות מקוצר כדי להגביר את הנגישות לטיפול. המחקר הראשון מסוגו חקר 475 מטופלים שעברו טיפול עירוי בין מרץ 2018 למאי 2023. מתוך 475 מטופלים שהוערכו, 216 (45%) קיבלו axi-cel, 158 (33%) קיבלו tisa-cel, ו 101 (21%) קיבלו liso-cel. רוב משתתפי המחקר (69.8%) קיבלו CAR-T כטיפול קו שלישי או מאוחר יותר.
בכל המטופלים, השכיחות של כל דרגת CRS הייתה 60%, בעוד השכיחות של כל דרגת ICANS הייתה 32.4%. בשבעת הימים הראשונים לאחר עירוי CAR-T, הופעה חדשה של CRS ב-57.5% מהחולים ו-ICANS חדשה התרחשה ב-25.4%. במהלך התקופה של שמונה עד 12 ימים שלאחר הטיפול, 5.4% מהמטופלים חוו CRS חדש ו-9.3% חוו ICANS חדש. לאחר 12 ימים לאחר העירוי, לא נרשמו מקרים של CRS חדש ורק מקרה אחד של ICANS חדש דווח אצל מקבל tisa-cel.
המחקר הראה שרוב החולים שפיתחו CRS או ICANS עשו זאת במהלך השבועיים הראשונים שלאחר העירוי. לאחר תקופה זו, לא דווח על מקרי CRS חדשים ורק 0.7% מהחולים הפגינו ICANS חדש. לטענת החוקרים, תוצאות אלו תומכות בירידה מתקופת הניטור הסטנדרטית של ארבעה שבועות לתקופת הניטור של שבועיים (עם אפשרות להארכה, תלוי במצב החולה), וכן בהנהגת הגבלת נהיגה קצרה יותר.
התוצאות גם הראו כי לאחר שבועיים, זיהומים, שהתפתחו ב-14.5% מהחולים ב-28 הימים שלאחר העירוי, היו הסיבה השכיחה ביותר למוות. שני מקרי מוות הקשורים לזיהום התרחשו ב-28 הימים הראשונים לאחר עירוי CAR-T, בעוד שחמישה מקרי מוות כאלה דווחו בין הימים 29 ל-90. זיהומים חיידקיים היו השכיחים ביותר בתקופה הקרובה לאחר עירוי CAR-T, בעוד שזיהומים ויראליים היו הנפוצים ביותר לאחר ארבעה שבועות לאחר עירוי.
"אנחנו לומדים שזיהום עלול לגרום להרבה מהתמותה והרעילות ללא הישנות במהלך החודשים הראשונים לאחר עירוי CAR-T, ולכן עלינו להעביר את המיקוד שלנו למניעה וניהול של זיהומים לאחר השבועיים הללו", ד"ר. אמר אחמד. לשם כך היא הציעה מודל טיפול היברידי, שגם יקצר את תקופות ההגבלה למטופלים.
במקום שה-ATC ינסה לשמור על החולה במקום לאורך זמן, נוכל לשתף פעולה ולהכשיר המטולוגים/אונקולוגים בקהילה ורופאים מפנים לזהות, להתחיל טיפול ולשתף פעולה עם ה-ATC כדי לנהל זיהומים ותופעות לוואי פחות שכיחות אחרות. "
נאושין אחמד, MD, פרופסור חבר, המרכז הרפואי של אוניברסיטת קנזס
קיצור תקופות ההגבלה יכול לסייע בהפחתת האתגרים הקשורים בטיפול ב-CAR-T הן למטופלים והן למשפחותיהם, וכן למנוע מהמטופלים להיעזר בטיפולים נגישים יותר כאשר CAR-T יכול להיות מרפא, אמר ד"ר אחמד. זה יכול לעשות הבדל גדול במיוחד בחייהם של חולים מרקע מיעוט ומעמד סוציו-אקונומי נמוך יותר, שמושפעים באופן לא פרופורציונלי מחסמי גישה, היא הוסיפה. מחקרים הראו כי 25% עד 60% מהמטופלים הזכאים לטיפול ב-CAR-T חייבים לעבור מיקום במהלך תקופת הניטור של REMS הנדרשת, בהתאם לדרישות ה-ATC שלהם. יתר על כן, הוצאות סמוכות לטיפול לא תמיד מכוסות על ידי הביטוח או ה-ATC.
היו כמה מגבלות למחקר. לכל ATC היו הנחיות אינדיבידואליות שהשפיעו על כשירות המטופל וניהולם של CRS ו-ICANS, וכמה משתנים לא היו ניתנים ללכוד, כולל נויטרופניה מאוחרת והיפוגמגלבולינמיה, תוצאות שדווחו על ידי מטופלים ונהלי חינוך למטפלים. בנוסף, המחקר הוגבל לחולים עם DLBCL ולטיפולים שנבדקו.
