ביציות הן תאי ביצית לא בשלים המתפתחים כמעט בכל היונקים הנשיים לפני הלידה. התפשטות הדורות הבאים תלויה במאגר סופי זה של תאים שישרדו שנים רבות מבלי להיגרם נזק. בעכברים זו יכולה להיות תקופה של עד שמונה עשר חודשים, בעוד שבבני אדם היא יכולה להימשך כמעט חצי מאה, הזמן הממוצע בין לידה למנופאוזה. איך התאים משיגים את ההישג המדהים הזה של אריכות ימים הייתה שאלה ארוכת שנים.
חוקרים במרכז לרגולציה גנומית (CRG) בברצלונה גילו מנגנון חדש שמסביר כיצד ביציות נשארות בתנאים בתוליים במשך עשרות שנים מבלי להיכנע לבלאי שיגרום לסוגי תאים אחרים להיכשל. הממצאים, דווחו היום בכתב העת תָאמייצגים גבול חדש לחקור גורמים לא מוסברים לאי פוריות.
החוקרים בחנו אגרגטים של חלבונים, שהם גושים של חלבונים מקופלים שגויים או פגומים. אם לא בודקים אותם, החומרים המזיקים הללו מצטברים בציטופלזמה ויש להם השפעות רעילות מאוד. ידוע כי אגרגטים של חלבון מצטברים בנוירונים והשפעותיהם נקשרו למספר מחלות ניווניות. תאים מנהלים בדרך כלל אגרגטים על ידי פירוקם באמצעות אנזימים מיוחדים. הם יכולים גם להתחלק לשני תאים חדשים, לרכז אגרגטים באחד התאים ולחסוך על השני.
אבל ביציות אינן כמו התאים האחרים. אורך החיים הארוך שלהם אומר שהם לא יכולים לפזר חומרים רעילים באמצעות חלוקת תאים. פירוק מתמיד של אגרגטים חלבונים הוא אסטרטגיה בלתי אפשרית, מכיוון שהיא דורשת שימוש בכמות גבוהה של אנרגיה שאולי לא תהיה זמינה. לביציות יש גם תפקיד לתרום את כל הציטופלזמה שלהן לעובר לאחר התמזגות עם זרע, ולכן מעדיפות להפחית את הפעילות המטבולית שלהן, אסטרטגיה הנמנעת מיצירת תוצרי לוואי שעלולים לפגוע ב-DNA האימהי ולסכן את הצלחת הרבייה העתידית. זה הופך את הביציות לרגישות במיוחד להשפעות של חלבונים שגויים או פגומים.
עם זאת, "בניגוד לעשרות אלפי מאמרים על צבירת חלבון בנוירונים, האופן שבו ביציות של יונקים מתמודדות עם צבירת חלבון אינו נחקר למעשה, למרות אותה בעיה של חיים ארוכים ואינם מתחלקים", מסביר ד"ר אלבן בוקה. , ראש קבוצה של תכנית הביולוגיה ותרדמה תאית במרכז לוויסות גנומי ומחבר המחקר.
"רצינו לחקור כיצד ביציות מתמודדות עם חלבונים שגויים או פגומים אלה", מוסיף ד"ר בוקה.
סיור ב'צוותי ניקיון'
הצוות של ד"ר בוקה, בראשות ד"ר גבריאל זפניני, התחיל באיסוף אלפי ביציות לא בשלות, ביצים בוגרות ועוברים מוקדמים מעכברים בוגרים. באמצעות צבעים מיוחדים, הם צפו כיצד אגרגטים חלבונים מתנהגים בזמן אמת באמצעות טכניקה הנקראת הדמיה של תאים חיים. הם גם השתמשו במיקרוסקופ אלקטרונים כדי להתבונן מקרוב ולראות פרטים ננוסקופיים בתוך תאים, עבודה שלקחה חמש וחצי שנים להשלים.
החוקרים גילו מבנים מיוחדים בביציות שהם כינו EndoLysosomal Vesicular Assemblies – או בקיצור ELVAs. מבנים אלה – ישנם כ-50 לכל ביצית – מסתובבים בציטופלזמה, שם הם לוכדים ומחזיקים באגרגטים של חלבון, מה שהופך אותם ללא מזיק. לתאים יש מבנים תת-תאיים רבים המכונים אברונים, המבצעים עבודות בדומה לאיבר בגוף. החוקרים משיגים ELVAs כ"על-אורגנל" מכיוון שמדובר ברשת של סוגים רבים ושונים של רכיבים סלולריים הפועלים יחד כיחידה אחת.
המחקר חשף רגע מכריע בשלב הבשלת הביציות, כלומר כאשר ביצית הופכת לביצית בוגרת, מתכוננת לביוץ והפריה אפשרית. במהלך שלב זה, החוקרים צפו ב-ELVAs נעים לעבר פני התא ומפרקים את צבירי החלבון, ובעצם מנקים לעומק את הציטופלזמה. זוהי התצפית הראשונה על האסטרטגיה הייחודית שבהן נוקטות ביציות כדי להיפטר מצברי חלבון.
ביצית חייבת לתרום את כל הציטופלזמה שלה לעובר בעת ההפריה, ולכן היא לא יכולה להרשות לעצמה הצטברות אשפה, מה שיהווה סיכון קיומי לתפקודו. במובן זה, ELVAs הם כמו רשת מתוחכמת לסילוק פסולת או צוות ניקיון, המפטרלים את הציטופלזמה כדי להבטיח שאף אגרגטים לא צפים בחופשיות. ELVAs שומרים על אגרגטים אלה בסביבה מוגבלת עד שהביצית מוכנה להיפטר מהם במכה אחת. זו אסטרטגיה יעילה וחסכונית באנרגיה".
ד"ר גבריאל זפניני, חוקרת פוסט-דוקטורט, המרכז לרגולציה גנומית
אגרגטים של חלבון עשויים לתרום לאי פוריות
הפוריות יורדת עם הגיל, ואיכות ביציות ירודה היא הגורם העיקרי לאי פוריות האישה. גם שיעורי הפוריות העולמיים נמצאים במגמת עלייה, כאשר אמהות מאוחרת היא אחד הגורמים התורמים. ההבנה כיצד הביציות נשארות בריאות, ומה גורם לאסטרטגיות אלה להיכשל עם הגיל, היא קריטית להבנת הסיבות הבלתי מוסברות לאי פוריות ולפתוח אפיקים חדשים לטיפול.
ממצאי המחקר מצביעים על כך שנוכחות של אגרגטים חלבונים עלולה להפריע לאיכות הביצית והעובר כאחד. כאשר החוקרים מנעו בניסוי את יכולתם של ELVAs לפרק אגרגטים חלבונים במהלך תהליך הבשלת הביציות, זה הוביל להיווצרות של ביצים פגומות. כאשר החוקרים התערבו ו"אילצו" את העוברים לרשת חלבונים מצטברים, 3 מתוך 5 (60%) לא הצליחו להשלים שלבי התפתחות מוקדמים מאוד.
"הרבה מחקרים התמקדו היסטורית בהיבט אחד קטן של הסיבה לירידה באיכות הביציות, שהם מיוזה ואפלואידיה. עם זאת, סקירה עדכנית של אחד-עשר אלף העברות עוברים הראתה שהירידה בפוריות האישה עם הגיל מושפעת במידה רבה מאחרים, גורמים לא ידועים עדיין. המחקר שלנו פותח כיוון עתידי מרתק לבחון האם פירוק חלבון, ובעיות בוויסותם בביציות, יכולים להסביר את הירידה הקשורה לגיל בבריאות העובר", מסכם ד"ר בוקה.
סוג אחר של תאים ארוכים שאינם מתחלקים עדיין צריכים להתמודד עם אגרגטים של חלבון הם נוירונים. הצטברות החומרים המזיקים בתאים אלו קשורה להתפתחות של מספר סוגים של מחלות ניווניות עצביות כולל אלצהיימר. האם תאים דמויי ELVA יכולים להתקיים גם בנוירונים ובסוגי תאים אחרים? המחקר פותח פתח לאפיקי מחקר עתידיים מעבר לתחום הרבייה.
