מחקר מגלה מנגנון אוטואימוני מאחורי תסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים

מחקר חושף מנגנון מאחורי תסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים (MIS-C).

בתחילת מגיפת ה-COVID-19, חלק מהילדים נלחמו ב-COVID עם מעט תסמינים, אם בכלל, רק כדי להיכנס לאי ספיקת איברים כעבור כמה שבועות.

רובם החלימו לאחר טיפול אגרסיבי, אך מחלתם הפתאומית, המכונה תסמונת דלקת רב מערכתית בילדים (MIS-C), נותרה בגדר תעלומה.

כעת, צוות של מדענים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, צ'אן צוקרברג ביוהוב סן פרנסיסקו, בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד ובית החולים לילדים של בוסטון גילה מה הוביל לרבים מהמקרים הללו, עם מחקר שיש לו השלכות על מחלות אוטואימוניות אחרות.

החוקרים גילו שמערכת החיסון של הילדים נצמדה לחלק מנגיף הקורונה הדומה מאוד לחלבון שנמצא בלב, ריאות, כליות, מוח, עור, עיניים ומערכת העיכול, ופתחו בהתקפה קטסטרופלית על הרקמות שלהם.

המחקר, שפורסם ב-7 באוגוסט ב טֶבַעמציעה את אחד הקשרים הברורים ביותר שעדיין מקשרים בין זיהום ויראלי ומחלה אוטואימונית שלאחר מכן.

הודות לצוות ברמה עולמית שלנו מצאנו תשובה כיצד ילדים חולים במחלה המסתורית הזו. אנו מקווים שגישה כזו יכולה לעזור לפרוץ דרך בהבנת מחלות דומות של חוסר ויסות חיסוני שהכשילו אותנו במשך עשרות שנים, כמו טרשת נפוצה או סוכרת מסוג 1".

אהרון בודנסקי, MD, עמית לטיפול נמרץ במחלקה לרפואת ילדים של UCSF והמחבר הראשי של המאמר

ההשלכה הבלתי צפויה של COVID בילדים

כאשר נגיף הקורונה החדש התפשט בקרב מיליוני אנשים, התגברו מקרי MIS-C, והשפיעו על כ-1 מכל 2,000 ילדים מתחת לגיל 18 עם COVID.

אדריאן רנדולף, MD, MSc, רופאת ילדים לטיפול נמרץ בבית החולים לילדים בבוסטון ומחברת בכירה של המאמר, עקבה אחר מקרים אלו ואספה דגימות של חולים דרך רשת ארצית של טיפול נמרץ לילדים שהיא ייסדה בשם להתגבר על COVID-19.

"בכל פעם ש-COVID הגיע לשיאו באזור, כ-30 יום לאחר מכן, היה שיא של הילדים האלה שהופיעו עם מה שנראה כמו הלם ספטי ברשת של יחידות נמרץ שלנו, אלא שהם היו שליליים לכל מיני זיהום", אמר רנדולף. "אם לא היינו מתערבים ותומכים בהם, הם היו יכולים למות".

בטיפול בילדים עם MIS-C ב-UCSF, בודנסקי שם לב שהיא דומה למחלת קוואסאקי ולמחלות דלקתיות נדירות אחרות של ילדים שהוא ביקש להבין טוב יותר.

מחבר בכיר שותף מארק אנדרסון, MD, PhD, המנהל את מרכז הסוכרת ב-UCSF, הציע לבודנסקי לנסות כלי שהוא וג'ו דריסי, PhD, נשיא צ'אן צוקרברג ביוהוב סן פרנסיסקו, השתמשו בו, הנקרא Phage Immunoprecipitation Sequencing (PhIP- Seq), כדי לראות אם הוא יכול לחשוף את הסיבה ל- MIS-C.

PhIP-Seq מסנן דם לאיתור נוגדנים עצמיים, או נוגדנים שתוקפים בטעות את גוף האדם ולא איום חיצוני, כמו וירוס. DeRisi, מחבר מקביל ופרופסור לביופיזיקה וביוכימיה ב-UCSF, כבר השתמש ב-PHIP-Seq כדי להבין תסמינים נוירולוגיים חמורים, כמו גם את הקשר בין זיהומים ויראליים וטרשת נפוצה.

"חשבנו, האם יכול להיות איזשהו טריגר עם מערכת החיסון שמוביל ל-MIS-C?" אנדרסון נזכר. "בזכות התגברות על COVID-19, שהטיפול הנמרץ שלנו לילדים היה חלק ממנה, הבנו שאולי יש מספיק דגימות כדי לעשות PhIP-Seq על ילדים עם MIS-C ולהשוות את הנוגדנים שלהם עם ילדים שחלו ב-COVID אך לא קיבלו MIS -ג."

טביעת אצבע של SARS-CoV-2 בזירת המחלה

עם אישור המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (CDC), רנדולף שלח דגימות מ-199 ילדים עם MIS-C ל-UCSF, יחד עם 45 דגימות מילדים שלא פיתחו MIS-C לאחר COVID.

PhIP-Seq חשף כי בשליש ממקרי MIS-C היו נוגדנים עצמיים לחלבון אנושי לא ברור, הנקרא SNX8, אשר קיים בתאי חיסון מסוימים השוכנים בכל הגוף. מסיבה כלשהי, המערכת החיסונית יצרה נוגדנים מכוונים לעצמה.

המדענים בילו חודשים בחיפוש אחר קשר בין נוגדנים עצמיים אלה לבין SARS-CoV-2. ואז, בשעת לילה מאוחרת כשהסתכל על SNX8 על מסך המחשב שלו עם בודנסקי, לדריסי היה הבזק של תובנה. מה אם החלבון האנושי דומה לחלק מחלבון N של SARS-CoV-2?

"הרצנו כאן ניתוח במחשב שלי – עשיתי את זה בעצמי – וזה התאים!" דריסי נזכר. "זה היה אותו דבר. זה הוציא לנו את המוח".

לאחר מכן, הצוות סקר את הנוגדנים של ילדי MIS-C נגד חלבונים מהנגיף. הנוגדנים כוונו לחלק של חלבון N שתואם ל-SNX8. אבל נוגדנים מהילדים הבריאים כוונו לחלקים אחרים של חלבון N שלא דמו לחלבון אנושי.

הצלף של תאי T

ההתאמה בין הנוגדנים העצמיים, SNX8 וחלבון N הייתה סימן ברור לתגובת יתר אוטואימונית.

אבל היה תקלה: נוגדנים יכולים ללכת רק אחרי איומים שצפים בדם. SNX8 מוסתר בתוך תאים ויהיה בלתי נראה להם.

אנדרסון ובודנסקי חשדו שתאי T רוצחים, המסננים את התוכן של תאים אנושיים ומשמידים תאים נגועים, היו מעורבים במקרה הזה של זהות מולקולרית שגויה.

ג'ו סבטינו, MD, PhD, פרופסור UCSF לנוירולוגיה ומחבר שותף של המאמר, מצא כי נראה כי כמה תאי T מחולי MIS-C מכוונים ל-SNX8.

כדי להוכיח שתאי T אלה באמת תוקפים את שתי המטרות, פול תומס PhD, פרופסור לאינטראקציות מארח-מיקרוב בסנט ג'וד, והצוות שלו סקרו בקפידה תאי T מכמה מחולי MIS-C עבור התאמות עם SNX8 אנושי והנגיף. N חלבון.

בדרך כלל, ביצוע ניסוי כזה הוא כמו לנסות למצוא מחט בערימת שחת. בגוף יש כל כך הרבה סוגים שונים של תאי T שצריך לגדל אותם, או להרחיב אותם, במעבדה כדי למצוא את האשם הנדיר.

דגימות MIS-C היו שונות.

"רק נטילת תאי T אלה מחולים ישירות, ללא כל התרחבות, מצאנו מקבצים של תאי T שהיו ספציפיים לשני חלבוני המטרה השונים הללו", אמר תומס, שהוא מחבר בכיר של המאמר. "זה נותן לנו כמות עצומה של ביטחון שהתגובה הזו, הקשורה לפרופיל הנוגדנים האוטומטיים, מתעוררת באופן טבעי בתת-קבוצה של חולים אלה."

שיעורים רחבים למחלות אוטואימוניות

רוב הילדים שסבלו מ- MIS-C החלימו לחלוטין, ובטיפול נמרץ מרכזי רואים כעת רק כמה מקרים חדשים מדי שנה, בעיקר בילדים לא מחוסנים.

על ידי מעקב אחר המחלה מנגיף לנוגדן עצמי לתאי T, הממצאים מצביעים על דרך חדשה לחקור – ובתקווה יום אחד לטפל – במחלה אוטואימונית באופן כללי יותר.

"העיתון הזה מיוחד כי הוא בעצם מוצא את האקדח המעשן – מה גרם לילדים האלה להיות כל כך חולים", אמר דריסי. "זה פותח את הדלת להבנה מדוע כל כך הרבה מהאירועים האוטואימוניים הפוסט-זיהומיים, הדלקתיים להחריד מתרחשים."