חוקרים מבית החולים לילדים של פילדלפיה (CHOP), בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד (סנט ג'וד) וקבוצת הילדים האונקולוגית (COG) הכריזו היום על שינוי פרדיגמה משמעותי בהבנת לוקמיה לימפובלסטית חריפה של שושלת T (T-ALL) צורה אגרסיבית ובעלת סיכון גבוה של סרטן, לצורה המונעת לעתים קרובות על ידי שינויים גנטיים בחלקים שאינם מקודדים ב-DNA שלנו. המחקר המשותף, הנתמך על ידי תוכנית מחקר ילדים לילדים של Gabriella Miller Kids First (Kids First) והקרן המשותפת של המכון הלאומי לבריאות (NIH), פורסם היום בכתב העת טֶבַע.
ילדים, מתבגרים וחולים צעירים רבים עם T-ALL מגיבים באופן מסורתי היטב לטיפול הראשוני. עם זאת, מטופלים שחולים או סובלים ממחלה עמידה לטיפול לעיתים קרובות מתמודדים עם פרוגנוזה קשה. לאור האופי האגרסיבי וההתקדמות המהירה של המחלה, וההבנה המוגבלת של הבסיס הגנטי של T-ALL, החוקרים ראו צורך דחוף בגישות חדשות ויעילות לאבחון ולטיפול.
מאמר זה הוא הראשון שחרוג מחסומים קודמים ופרופיל מקיף של הגנום כולו, חושף תובנות קריטיות ביותר מ-1,300 ילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים עם T-ALL. ממצאים אלו מהווים התקדמות קלינית משמעותית, שכן המטרה בטיפול ב-T-ALL היא למנוע הישנות, מה שמצריך לזהות את החולים בסיכון הגבוה ביותר. נתונים אלה מאפשרים כעת לסכן חולים עם לוקמיה של תאי T, ולזהות את אלו עם סיכון גבוה להישנות כדי שנוכל לטפל בהם בתרופות חדשות יותר או אלטרנטיביות".
David T. Teachey, MD, רופא מטפל, מנהל מחקר קליני במרכז לחקר סרטן בילדות ב-CHOP ויו"ר הוועדה למחלת לוקמיה לימפובלסטית חריפה ב-COG
מחקרים קודמים לא הצליחו לזהות שינויים גנטיים חשובים ב-T-ALL, שכן הם התמקדו בגנום המקודד, החלק של ה-DNA המקודד לחלבונים, אבני הבניין של התאים. עם זאת, רק 1% מה-DNA הוא קידוד, בעוד ש-99% האחרים נקראים ללא קידוד.
פעם נחשב חסר תועלת, מדענים מכירים כיום בכך שהאזור הלא מקודד ממלא תפקיד מפתח בוויסות תהליכים ביולוגיים. זה מסמן לתא מתי לייצר חלבונים מסוימים, כמו משמר מעבר שמסייע לאנשים לעבור בבטחה את הרחוב.
במקרה זה, החוקרים חקרו יותר מ-1,300 חולים שטופלו בניסוי הקליני COG AALL0434 ורצפו הן את הגידול והגנום הלא-גידולי של כל חולה. בעוד החוקרים חשדו בעבר ש-DNA לא מקודד ב-T-ALL שיחק תפקיד חשוב, ממצאי המחקר הזה הם הראשונים אי פעם לקבוע זאת בקנה מידה גדול.
המחקר מצא שכ-60% מהשינויים הגנטיים המניעים תאי סרטן T-ALL הם שינויים שאינם מקודדים. זה משנה מהותית את הדרך שבה חוקרים חושבים על T-ALL, ומציע הבנה טובה יותר של ביולוגיה של המחלה. זה מוביל לטיפולים חדשניים, כולל אימונותרפיות חדשות שפותחו ב-CHOP וב-St. Jude.
באופן מסורתי, חולים עם T-All סווגו לפי סיכון בהתבסס על תגובת הטיפול והאימונוטיפ שלהם, אשר מציג פרופילים של חלבונים משטח התא כחלק מבדיקת האבחון. בעוד שביטוי חלבון משטח התא עוזר להגדיר תת-סוגים של T-ALL, הוא לא הוכח כיעיל בזיהוי עקבי לאילו חולים יש פרוגנוזה טובה. הנתונים המקיפים החדשים חשפו מדוע, והציעו בתוקף שגישה גנומית תחליף את הסיווג האימונופנוטיפי הנוכחי. כתוצאה מכך, החוקרים פיתחו מודלים המשלבים גנטיקה ותגובה לטיפול כדי לריבד בסיכון למטופלים עם T-ALL בצורה מדויקת, והם נמצאים כעת בתהליך של אימות תוצאות באמצעות דגימות חולים מניסוי COG הבא של T-ALL.
"זה היה מדהים עד כמה השינויים הלא-קידודים האלה היו בשפע וכמה מהם היו אירועי הפרעה של משפר, בין אם זה היה חטיפה או שיתוף פעולה של משפר קיים, או שינויים שיצרו משפר חדש", אמר צ'ארלס מוליג'ן, MBBS. MD, בית החולים לחקר ילדים סנט ג'וד, סגן מנהל המרכז לסרטן מקיף וחבר המחלקה לפתולוגיה. "יש לנו עכשיו מסגרת הרבה יותר חזקה לקחת את השינויים האלה בחזרה למעבדה ולהגיד שעכשיו יש לנו מידע טוב יותר כדי לבנות את המודלים הנכונים כדי להבין את הביולוגיה, ולאחר מכן לבחון את הטיפול. יש לנו מידע ברור מאוד שאלו הם סוגים של שינויים שאנשים צריכים להתמקד בהם כדי לבנות מבחן אבחון."
חוקרים הצליחו לסווג את T-ALL ל-15 תת-סוגים עם ביטוי גנים מובהק ומניעים גנומיים, כולל תת-סוגים שלא הוגדרו בעבר. הם חידדו את הסיווג של תת-סוגים ידועים והראו שנגעי נהג, שינויים גנטיים אחרים וסוג התא המקורי פועלים יחד כדי להגדיר את תת-הסוג הגנומי ואת המאפיינים הקליניים והביולוגיים של מצב. הם גם הבחינו בקשר משמעותי בין סוג השינויים בגנים לבין התוצאות ב-T-ALL. תצפית חדשה זו מראה שלא רק איזה גן משתנה בתאי הסרטן, אלא גם איך הוא משתנה, עוזר להגדיר פרוגנוזה וסיכוי לריפוי.
"מחקר עתידי חייב להמשיך ולקבוע יישומים רחבים יותר לגישה זו", אמר Teachey. "ממצאים אלה מציעים מפת דרכים חזקה לשיפור תוצאות המטופלים וריפוי ילדים ומבוגרים נוספים עם T-ALL."
מחברים ומימון
המחברים האחרים של המחקר הם ברנט ווד, בית החולים לילדים בלוס אנג'לס; ג'ייסון שו, ג'ונתן זוסמן ודיוויד פרנק, אוניברסיטת פנסילבניה; צ'אנגיה צ'ה, היילי ניומן, אליזבת לי, לאהארי אופולורי, רואן שראים, אלכסנדר לי, קתרין ברנט, טיפאני וינסנט, סטיבן הונגר, קאי טאן וקרוליין דיוריו, בית החולים לילדים בפילדלפיה; סוהיל משינצ'י ורונדה ריס, מרכז לחקר הסרטן של פרד האצ'ינסון; סטיוארט וינטר, מכון המחקר של מינסוטה לילדים; קימברלי דנסמור, בית החולים לילדים של אוניברסיטת וירג'יניה; וויליאם קרול ואליזבת ראץ, NYU Langone Health; נילסה רמירז, בית חולים ארצי לילדים; מיניון לו, בית החולים לילדים בסיאטל; פטרי פולונן, Danika Di Giacomo, Anna Seffernick, Abdelrahman Elsayed, Shunsuke Kimura, Francesca Benini, Lindsey Montefiori, Zhongshan Cheng, Jason Myers, Ilaria Iacobucci, Dale Hedges, Yawei Hui, Caroline Diorio, Yiping Fan, Hirakshio Devid Changas, אינבה, אהרון פיליפס, ריצ'רד קריוואקי, ג'ון יאנג, אוודני רמפרסאו, טי-צ'נג צ'אנג, גנג וו וסטנלי פאונד מסנט ג'וד.
בנוסף לתוכנית לחקר הילדים של Gabriella Miller Kids First (X01HD100702) והקרן המשותפת של המכון הלאומי לבריאות (NIH), עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מהמכון הלאומי לסרטן (R03CA256550, R01CA193776, U10CA180886, U410CA, U414CA, U414CA, U414CA, U414CA, U419CA, U414CA, U419CA, U24CA196173 , R01GM115634, 1U54CA243124-0, P30CA021765, R35CA197695, U54CA243124, T32CA236748, 5F32CA254140, ו-P30CA021765, ו-P30CA021765, קרן הלימה של היפונדה ו-Alexca021765), s, שיתוף הפעולה סנט ג'וד כרומטין, בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד תוכנית לממאירות המטולוגית מלגת גרווד, ו-ALSAC, ארגון גיוס התרומות והמודעות של סנט ג'וד.
