רוב האנשים לא יחשבו פעמיים אחרי שראו סוכר נשפך על השיש. אבל עבור מישהו עם היסטוריה של שימוש בקוקאין, רמז חזותי זה יכול לעורר אסוציאציות עוצמתיות עם השימוש בסמים בעבר ודחף כפייתי לחפש את הסם.
מעגלים מסוימים בתוך המוח עוזרים ליצור אסוציאציות טבעיות בין החוויות של האדם לבין ההקשר שבו חוויות אלו מתרחשות. אסוציאציות אלו ממלאות תפקיד קריטי בתזמור של למידה מסתגלת. כאשר מכניסים חומרים ממכרים, ניתן לחטוף את מנגנון הצימוד הזה כך שהתנהגות נטילת הסמים תהיה קשורה לרמזים, כגון אנשים, מקומות או מצבים, הקשורים לחוויית הסמים. אסוציאציות אלו של הקשר בין תרופות הופכות לגורמים קריטיים התורמים לפגיעות ההישנות של האדם.
בפרסום לאחרונה ב תקשורת טבע, צוות מחקר באוניברסיטה הרפואית של דרום קרוליינה (MUSC) בראשות יו"ר המחלקה למדעי המוח, כריסטופר קואן, Ph.D., זיהה מנגנון שבאמצעותו מוסדרים הקשרים בין התרופות הללו על ידי אוכלוסייה קטנה של תאים בגרעין האקומבנס. הגרעין האקומבנס הוא המקום שבו עליות דופמין תלויות תרופות קשורות להשפעות המתגמלות שלהן. צוות MUSC ביקש להבין כיצד גורם רגולטורי, חלבון תחום PAS עצבי 4, או NPAS4, שולט על היווצרות ותחזוקה של אסוציאציות בין תרופות. מחקר זה חשף גם כיצד NPAS4 משפיע על נטילת תרופות עתידית באמצעות מודל עכבר.
"הקשרים האלה בין תרופות הופכים לטריגרים עתידיים לחיפוש סמים", הסביר קואן, והדגיש מדוע חשוב שמדענים יבינו כיצד האסוציאציות הללו נוצרות.
צוות ה-MUSC כלל את הסטודנט לתארים מתקדמים לשעבר ברנדון יוז, Ph.D., עמיתת פוסט-דוקטורט הנוכחית ג'סיקה Huebschman, Ph.D., ומקוטו Taniguchi, Ph.D., עוזר פרופסור במחלקה למדעי המוח.
עבור אנשים עם הפרעת שימוש בסמים, חווית הקשר או רמזים מסוימים שמזכירים להם שימוש בסמים יכולים להפריע להתנזרות ולקדם חזרה לשימוש פעיל בסמים.
חוקרי ה-MUSC זיהו קבוצה קטנה של תאים בתוך הגרעין האקומבנס שנראים חיוניים לקשר בין תרופות. הם גילו שאחוז הנוירונים המבטאים NPAS4 עלה כאשר נחשפו לקוקאין. NPAS4 הוא גורם שעתוק שעוזר לווסת כיצד תא מגיב לפעילות עצבית המושרה על ידי גירויים שונים, כולל תרופות. צוות ה-MUSC בחן במיוחד את NPAS4 בגרעין האקומבנס מכיוון שאזור זה ידוע כמווסת מוטיבציה ולמידה הקשורה לתגמול.
לאחר זיהוי אוכלוסייה קטנה זו של נוירונים המבטאים NPAS4 בתגובה לקוקאין, החוקרים חקרו את ההשפעות ההתנהגותיות של עיכוב הנוירונים הללו. ללא הפעילות של תאים אלה, עכברים לא הציגו עוד התנהגות של חיפוש סמים כשהם ממוקמים בהקשר שהם קשרו לקוקאין.
"NPAS4 היא מולקולה במוח שמנסה מאוד לשמור על תפקוד נורמלי ככל האפשר של המערכות", אמר קואן. "אבל הסמים מנצלים את זה ומשתמשים בזה לטובתם".
בשלב הבא, הצוות רצה להבין כיצד NPAS4 עוזר ליצור קשרים בין תרופות. כדי לעשות זאת, הם בחנו את NPAS4 בתוך שני סוגי התאים העיקריים בגרעין האקומבנס – נוירונים המבטאים קולטן דופמין D1 ו-D2. דופמין, מוליך עצבי מרכזי במוח, ממלא תפקיד מכריע בלמידה הקשורה לתגמול.
"באופן קלאסי, נוירוני D1 נוטים לקדם התנהגות מחפשת סמים, בעוד נוירוני D2 נוטים להתנגד לכך", הסביר קואן. "אז, זה קצת יין ויאנג, דחיפה ומשיכה, של מעגל המוטיבציה הזה. כשבעל חיים נתקל בהקשר הקשור לתרופה, הוא יפעיל את D1 ו-D2, אבל D1 בדרך כלל מנצח".
באופן מפתיע, המחקר הראה ש-NPAS4 בנוירונים D2, אך לא D1, נחוץ לחיפוש תרופות הקשורות להקשר. בתחילה, הממצא הזה נראה קצת מנוגד לאינטואיציה, אמר קואן. כיצד חלבון זה יכול לקדם התנהגות של חיפוש תרופות על ידי פעולה בתאים שמתנגדים לו בדרך כלל?
אם נוירוני D2 פועלים כבלם לנטילת תרופות, NPAS4 למעשה מחליש את הבלמים הללו. כתוצאה מכך, הקשרים בין הסמים מתחזקים, והסבירות להתנהגויות נוספות של חיפוש סמים עשויה לעלות.
"סביר להניח שתרופות עושות מספר דברים", אמר קואן. "ברור שהם מחזקים ויוצרים את זיכרון ההקשר, אבל הם גם מדכאים את היכולת של המוח להתנגד לקשר הזה".
אם החוקרים יוכלו להבין טוב יותר את הגורמים התורמים לקשר בין תרופות, הם יוכלו לזהות מטרות טיפוליות חדשות להפחתת החזרה לשימוש בסמים.
"בסופו של דבר, המטרה ארוכת הטווח היא להבין כיצד NPAS4 מתווך את ההשפעות הללו כדי לסייע בתכנון של תרופות טיפוליות פוטנציאליות", הסביר קואן.
