תאי סרטן הם כמו ערים פורחות ללא מתכנני ערים. הם מתרחבים במהירות, ובכך, הגידולים שנוצרו צורכים יותר אנרגיה ומשאבים אחרים ממה שהם יכולים לרכוש מכלי דם סמוכים.
במקום להגביל את הצמיחה שלהם לשיעורים בר-קיימא יותר, תאים סרטניים מסתגלים על ידי מציאת דרכים חלופיות לניקוי מה שהם צריכים. אסטרטגיית ניקוי אחת הרווחת באדנוקרצינומה דרכית לבלב (PDAC) כוללת תאים סרטניים המעצבים מחדש את פני התאים שלהם כדי לחטוף חומרים מזינים נוספים מהחומר דמוי הג'לי בין התאים או המטריצה החוץ-תאית.
עיוות תאי זה הוא תהליך הנקרא מקרופינוציטוזיס. חסימתו וניתוק אבני הבניין של האנרגיה והחלבון שהיא מספקת הוכחה כמדכאת באופן משמעותי את צמיחת הגידול. בעוד שמדענים חשפו פרטים רבים על החשיבות התפקודית של מקרופינוציטוזיס ב-PDAC, נותרו תעלומות רבות לגבי האופן שבו תאי PDAC שולטים בהתעמלות פני התא שלהם כאשר הם מתמודדים עם חוסר בחומרים מזינים נאותים.
חוקרים במרכז הסרטן המיועדים ל-NCI ב-Sanford Burnham Prebys פרסמו ממצאים ב-3 בדצמבר 2024, ב- תקשורת טבע המתארים שני אנזימים שזוהו לאחרונה בשל תפקידיהם בוויסות מקרופינוציטוזיס.
Cosimo Commisso, PhD, סופר בכיר ומנהל זמני וסגן מנהל מרכז הסרטן של המכון, ומשתפי פעולה ערכו מסך עם תפוקה גבוהה כדי לחשוף את המעורבות של חלבון קינאז C (aPKC) לא טיפוסי זטה ו-iota.
חשבנו שכנראה קינאזות ממלאות תפקיד רגולטורי, אז הרצנו מסך כדי להשוות את הפעילות של 560 הקינאזות הקיימות בבני אדם בזמן שתאים עברו מקרופינוציטוזיס בתנאים מורעבים לחומרי תזונה."
קוזימו קומיסו, דוקטורט, סופר בכיר
גלוטמין, אחת מ-20 חומצות האמינו המשמשות לבניית חלבונים בכל הגוף, הייתה חומר התזונה העיקרי שנמנע מכיוון ש-PDAC מסתמך על גלוטמין הרבה יותר מאשר סוגי סרטן אחרים.
השאלה הבאה שעמדה בפני צוות המחקר הייתה כיצד aPKC zeta ו-iota משפיעים על יכולתם של תאי PDAC לחפש מקורות אנרגיה חלופיים וחומצות אמינו. בדרך כלל, אנזימי aPKC ידועים בעיקר כמי שעוזרים לשמור על הצורה והמבנה הייחודיים של תאים ברקמות שונות כדי לעזור להקל על הפונקציות המיוחדות שלהם, המכונה קוטביות תאים.
"קוטביות תאים נחוצה כדי לשמור על האפיתליה המקיפה את הרקמות והאיברים שלנו בצורה מאוד מובנית ופונקציונלית", אמר Guillem Lambies Barjau, PhD, עמית פוסט-דוקטורט במעבדת Commisso והמחבר הראשון של המחקר. "הסרטן, לעומת זאת, רוצה להתרחב במהירות, לברוח מהרקמה המקורית ולפלוש לרקמות אחרות, כך שהוא נמנע ממבנה הקוטביות של התא כדי לגדול בצורה לא מבוקרת".
המדענים מצאו כי aPKC zeta ו-iota -; ושלושה חלבונים אחרים שהקינאזות בדרך כלל מקיימים אינטראקציה ונקשרים איתם כדי לווסת את קוטביות התא -; משמשים מחדש על ידי תאי PDAC חסרי גישה לגלוטמין כדי להגביר את המקרופינוציטוזיס ולסלקת משאבים חלופיים נוספים מסביבתם.
בניסויים עוקבים, צוות המחקר בדק האם שימוש מחדש זה של aPKC zeta ו-iota בתאי PDAC תרם לצמיחת התאים הסרטניים ולהישרדותם.
"על ידי ריקון aPKC zeta או iota בתנאים עם רמות נמוכות של גלוטמין המחקות את המצב המורעב של גידולי PDAC בגוף האדם, ראינו שתאי PDAC לא היו מסוגלים להתרבות ללא הקינאזות הללו", אמר קומיסו.
לאחר מכן ביקשו החוקרים לאמת את הממצאים הללו מניסויים סלולריים על ידי בדיקה האם תוצאות דומות התרחשו במודל עכבר של PDAC. לאחר חיסול aPKC zeta או iota בגידולי PDAC של עכברים, העכברים חוו ירידה משמעותית בצמיחת הגידול בהשוואה לעכברים עם גידולים עם רמות aPKC תקינות.
"מצאנו גם שהיו רמות נמוכות יותר של מקרופינוציטוזיס המתרחשות במקומות חסרי רכיבים תזונתיים יותר בליבת הגידולים שטופלו כדי להסיר את ה-aPKCs," אמר Barjau. "יחד, התוצאות הללו במודל של בעלי חיים נותנות תמיכה לממצא הכללי שלנו ש-aPKC zeta ו-iota תורמים לבקרת מקרופינוציטוזיס והם נחוצים לגידול סרטני כמו PDAC."
בשפוך אור חדש על האופן שבו סוגי סרטן כמו PDAC מתגברים על אספקה מוגבלת כדי לתדלק קצבי גדילה חריגים, המדענים הצביעו על הפוטנציאל להתמקד ב-aPKCs לפיתוח טיפולי סרטן עתידיים.
"עבודה זו מדגישה כיצד תאי סרטן הלבלב חוטפים חלבוני קוטביות תאים כדי לווסת מקרופינוציטוזיס ומטבוליזם של הגידול, וחושפת פגיעויות טיפוליות פוטנציאליות", אמר קומיסו.
מחברים נוספים על המחקר כוללים: Szu-Wei Lee, Karen Duong-Polk, Pedro Aza-Blanc, Swetha Maganti, Cheska Marie Galapate, Anagha Deshpande, Aniruddha J. Deshpande and David A. Scott, מ-Sanford Burnham Prebys; ודיוויד וו. דוסון בבית הספר לרפואה של דיוויד גפן באוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס.
המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01CA254806 ו-R01CA207189) והמכון הלאומי לסרטן (מענק תמיכה במרכז הסרטן P30CA030199 ו-R50CA283813).
