זיהום בנגיף הפטיטיס B (HBV) הוא הגורם המוביל למחלות כבד כרוניות, המתפשט בין אנשים באמצעות דם או נוזלי גוף. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, ברחבי העולם מדווחים 1.2 מיליון זיהומי HBV חדשים מדי שנה. הנגרמות על ידי HBV, זיהומים אלה מוגבלים לכמה מינים, כולל בני אדם ושימפנזים. למרות הקשר האבולוציוני ההדוק שלהם עם בעלי חיים אלה, קופים מהעולם הישן אינם רגישים לזיהומי HBV. במחקר חדש שפורסם ב תקשורת טבע ב-25 באוקטובר 2024, מדענים כולל ד"ר קאהו שיונויה מאוניברסיטת טוקיו למדע, ד"ר ג'ה-היון פארק, ד"ר טורו אקימוטו, ד"ר מיטסונורי איקגוצ'י וד"ר סאם-יונג פארק מאוניברסיטת יוקוהמה סיטי, יחד עם ד"ר נורמיצ'י נומורה מאוניברסיטת קיוטו, שיתף פעולה בהנהגתו של פרופסור אורח קואיצ'י וואטאשי מאוניברסיטת טוקיו. מדע כדי לחשוף מדוע קופים עמידים באופן טבעי לזיהום HBV.
באמצעות מיקרוסקופ קריו-אלקטרון, מדענים פתרו את המבנה של קולטן ממברנה המצוי בתאי כבד הנקרא פוליפפטיד משותף של נתרן taurocholate (NTCP) במקוקים. HBV נקשר ל-NTCP אנושי באמצעות אזור ה-preS1 שלו בחלבון פני השטח. פרופ' וואטאשי מסביר "זיהינו מצב מחייב עבור NTCP–preS1 שבו שני אתרים פונקציונליים מעורבים ב-NTCP אנושי (hNTCP). לעומת זאת, מקוק NTCP (mNTCP) מאבד את שתי פונקציות הקישור עקב הפרעה סטרית וחוסר יציבות במצב הקישור preS1."
כדי להבין את 'מחסום בין המינים' הזה נגד העברה ויראלית, פרופ' וואטאשי וצוותו השוו בין המבנים של hNTCP ו-mNTCP, וזיהו הבדלים בשאריות חומצות אמינו קריטיות לקישור HBV וכניסה לתאי כבד. hNTCP ו-mNTCP חולקים 96% הומולוגיה של חומצות אמינו, כאשר 14 חומצות אמינו נבדלות בין שני הקולטנים. הבחנה מרכזית בין ההבדלים הללו היא השרשרת הצדדית המסורבלת של ארגינין בעמדה 158 ב-mNTCP, אשר מונעת החדרה עמוקה של preS1 לכיס חומצת מרה NTCP. לכניסה ויראלית מוצלחת לתאי כבד, יש צורך בחומצת אמינו קטנה יותר כמו גליצין, כפי שנמצאת ב-hNTCP.
מעניין לציין שההחלפה של גליצין על ידי ארגינין ב-mNTCP הייתה במיקום רחוק מאתר הקישור לחומצת מרה. פרופ' וואטאשי מוסיף "בעלי חיים אלה התפתחו כנראה כדי לרכוש מנגנוני בריחה מזיהומי HBV מבלי לשנות את יכולת הובלת חומצות המרה שלהם. באופן עקבי, ניתוח פילוגנטי הראה סלקציה חיובית חזקה בעמדה 158 של NTCP, כנראה בגלל לחץ של HBV. אבולוציה מולקולרית כזו המונעת להימלט מזיהום בנגיף דווחה עבור קולטני וירוסים אחרים."ניסויים וסימולציות מעבדה נוספות גילו כי חומצת אמינו בעמדה 86 היא קריטית גם לייצוב המצב הכרוך של NTCP עם תחום ה-preS1 של HBV. מינים לא רגישים חסר ליזין במיקום זה, שיש לו שרשרת צד גדולה; למקוקים במקום זאת יש אספרגין, אשר תורם לעמידות HBV.
החוקרים ציינו גם כי חומצות מרה ו-preS1 של HBV מתחרים להיקשר ל-NTCP, כאשר מבנה שרשרת הזנב הארוך של חומצת המרה עיכב את הקישור של preS1. בהתייחסו לממצאים אלה, אמר פרופ' וטאשי, "חומצות מרה עם שרשראות מצומדות ארוכות הפגינו עוצמה אנטי-HBV. הפיתוח של תרכובות אנטי-HBV המבוססות על חומצות מרה נמצא בעיצומו והתוצאות שלנו יהיו שימושיות לתכנון של מעכבי כניסת אנטי-HBV כאלה."
בעולם שבו רוב זיהומי HBV מרוכזים במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, העלויות הגבוהות של הטיפול מהוות לא רק משבר בריאות אלא גם נטל כלכלי שמפלס דרך חברות. מחקר פורץ דרך זה שופך אור על האופן שבו האבולוציה הטבעית ציידה מינים מסוימים בהגנה מפני מחלה מתישה זו, מסמנת התקדמות מרכזית בהבנתנו את אינטראקציות ויראליות. על ידי גילוי המבנה של mNTCP ואיתור חומצות האמינו המאפשרות כניסה ויראליות לתאי כבד, חוקרים פתחו את הדלת לאפיקים טיפוליים חדשים. יתר על כן, ההשלכות מתרחבות מעבר ל-HBV, ומציעות תובנות קריטיות לגבי וירוסים אחרים, כולל SARS-CoV-2, והפוטנציאל שלהם לחצות מחסומי מינים. מחקר זה לא רק משפר את ההבנה שלנו לגבי דינמיקה ויראלית, אלא גם משמש ככלי מכריע בחיפוש המתמשך לחזות ולמנוע מגיפות עתידיות.
עתיד הבריאות העולמי תלוי בגילויים אלה, ומבטיח נתיב לגישה שוויונית יותר לטיפולים והגנה חזקה יותר מפני איומים ויראליים מתעוררים.
