חלק מהחולים עם סוכרת מפתחים מצב חמור המכונה קרדיומיופתיה סוכרתיתשהוא איטי ולא ניתן לייחס ישירות ליתר לחץ דם או הפרעות קרדיווסקולריות אחרות. ליקוי תפקודי לב זה לעיתים קרובות לא מאובחן הוא אחד מגורמי המוות המובילים בחולי סוכרת והוא משפיע הן על סוכרת מסוג 1 והן בסוכרת מסוג 2. אין טיפול תרופתי ספציפי או פרוטוקול קליני שאושר לטיפול במחלה זו.
מחקר שפורסם בכתב העת מחקר פרמקולוגי מתאר יעד פוטנציאלי שיכול לדרבן את העיצוב של אסטרטגיות טיפוליות חדשות לטיפול ספציפי בקרדיומיופתיה סוכרתית. המאמר מתאר את ההשפעות המועילות – על המחלה – של הפעלת חלבון – הקולטן הגרעיני PPARβ/δ – הקיים בכל תאי הגוף ובמיוחד בשפע באיברים ורקמות עם חילוף חומרים פעיל יותר (שריר שלד, לב, כבד או רקמת שומן) .
מנואל ואסקז-קררה וחאבייר פאלומר, מהפקולטה למדעי הרוקחות והמזון של UB, המכון לרפואה ביו-רפואה (IBUB) ומכון המחקר Sant Joan de Déu (IRSJD), מובילים את המחקר כמומחים מהמרכז למחקר ביו-רפואי. (CIBER) על סוכרת ומחלות מטבוליות נלוות (CIBERDEM).
חוקרים אחרים החתומים על מאמר זה הם Fátima Crispi, מהפקולטה לרפואה ומדעי הבריאות של ה-UB, BCNatal (IRSJD ו- Hospital Clinic – IDIBAPS) והמרכז למחקר ביו-רפואי ברשת על מחלות נדירות (CIBERER); פרנסיסקו ניסטל, מאוניברסיטת קנטבריה ומבית החולים האוניברסיטאי Marqués de Valdecilla ומהמרכז למחקר ביו-רפואי על מחלות לב וכלי דם (CIBERCV), ו-Walter Wahli, מאוניברסיטת לוזאן (שוויץ), בין מומחים נוספים.
חלבון המעורב בפתולוגיות לב
שינויים במטבוליזם, דלקת, פיברוזיס ומוות תאי לב על ידי אפופטוזיס הם חלק מהגורמים להתפתחות קרדיומיופתיה סוכרתית. המחקר מגלה שהפעלה של הקולטן PPARβ/δ יכולה לעזור להאט את תהליכי הדלקת והפיברוזיס במודלים של חיות מעבדה ותאי לב אנושיים בתנאים היפרגליקמיים.
גורם PPARβ/δ הוא החבר השכיח ביותר במשפחת הקולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום (PPAR) בלב. עם זאת, מנואל ואסקז-קררה מציין כי "מאגר האנרגיה שהוא מכיל בקושי מספיק כדי לשמור על תפקוד הלב במשך יותר מעשר שניות, אספקה קבועה של אנרגיה המתקבלת באמצעות חמצון של חומצות שומן (70%), ובמידה פחותה, מצעים אחרים כגון גלוקוז או לקטט, המסופקים דרך הדם".
רבים מהגנים המווסתים PPARβ/δ מעורבים בחילוף החומרים של שומנים וגלוקוז. חלבון זה קשור למחלות מטבוליות עם רקע דלקתי: למשל, עמידות לאינסולין הנגרמת כתוצאה מהשמנה או סוכרת, דיסליפידמיה או מחלת כבד שומני מטבולית (MASLD).
מנואל ואסקז-קררה, מומחה
"רוב הפתולוגיות הללו קשורות לירידה בפעילות התעתיק של PPARβ/δ, ולמעשה, הוצע שהפעלתו יכולה להיות שימושית לטיפול בהן. הפחתה בפעילות של חלבון זה מעורבת גם ב- התפתחות של מספר הפרעות לב", אומר Vázquez-Carrera. "זה גם ממלא תפקיד חשוב בוויסות הדלקת ועיצוב רקמות", הוא מוסיף.
דלקת, פיברוזיס וקרדיומיופתיה סוכרתית
בסוכרת או השמנת יתר, תנגודת לאינסולין בשריר הלב גורמת ללב להפיק אנרגיה כמעט אך ורק מחמצון מיטוכונדריה של חומצות שומן. זה גורם להצטברות שומנים בשריר הלב ומוביל לליפוטוקסיות, שגורמת לכך ששריר הלב דורש יותר חמצן. היפרגליקמיה סוכרתית וליפוטוקסיות מעוררות דלקת לב ופיברוזיס באמצעות הפעלה של גורמי שעתוק פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים (NF-қB ו-AP-1). לאחר הפעלתם, גורמים אלו מניעים את תהליך העיצוב הלבבי, אשר מגביר את נוקשות שריר הלב ופוגע בהרפיית הלב (דיאסטולה) לאחר התכווצות (סיסטולה).
ההפעלה של NF-қB ו-AP-1, יחד עם פעילות חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK), גורמת למוות של תאי קרדיומיוציטים, אשר תורם גם להפרעות התכווצות בקרדיומיופתיה סוכרתית. פרופסור חאווייר פאלומר מציין כי "יחד, כל התהליכים הללו מובילים לעיצוב לב חוץ תאי, הפרעות בתפקוד התכווצות, היפרטרופיה של החדר השמאלי וקרדיומיופתיה מורחבת, שמובילות בסופו של דבר לאי ספיקת לב".
כיצד פועל החלבון PPARβ/δ בקרדיומיופתיה סוכרתית?
עד כה, היה ידוע שהפעלה של PPARβ/δ בלב יכולה למנוע חוסר ויסות מטבולי במהלך סוכרת והשמנה. זה יעזור למנוע אי ספיקת לב, חוסר היכולת של הלב לשאוב דם ביעילות לכל האיברים והרקמות בגוף.
המחקר מגלה כי ההשפעה המיטיבה של חלבון PPARβ/δ בקרדיומיופתיה סוכרתית מוסברת על ידי יכולתו לעכב את מסלול MAPK, על פי התוצאות שהתקבלו בתאי לב אנושיים מתורבתים.
סטרס חמצוני, היפרגליקמיה וליפוטוקסיות נודעו גם כמאיצים דלקת קרדיומיוציטים, פיברוזיס ואפופטוזיס בקרדיומיופתיה סוכרתית באמצעות הפעלה של מיטוגן-מופעלי חלבון קינאז (MAPK), אשר משפיע גם על שיפוץ רקמות לאחר אוטם שריר הלב.
Vázquez-Carrera מציינת כי "לפיכך, אין זה מפתיע שעיכוב MAPKs אלה יכול למנוע דלקת ופיברוזיס לא רק בלב, אלא גם באיברים ורקמות אחרות כגון כבד, ריאה, כליות או אפילו שריר השלד. , במצבים פתולוגיים שונים".
מחפשת טיפולים חדשים
באוגוסט 2024 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) את השימוש באגוניסט PPARβ/δ סלקטיבי חדש המכונה seladelpar לטיפול בכולנגיטיס ראשונית של המרה, מחלה נדירה וכרונית הפוגעת בדרכי המרה ועלולה לגרום לנזק חמור לכבד. החל מפברואר, הבקשה לאישור שיווק באיחוד האירופי נבדקת.
"בתרחיש בריאות עולמי זה, אפשר לחשוב שחברות תרופות יכולות להתעניין יותר ויותר במחקר ופיתוח של תרופות כאלה לטיפול בקרדיומיופתיה סוכרתית", מסכמים החוקרים.
