צוות מחקר במכון למדעי המוח של אוניברסיטת ברצלונה (UBneuro) הוביל מחקר המתאר מנגנון מולקולרי חדש המשפיע על עיבוד RNA ומשנה את תהליך סינתזת החלבון במוחם של חולי אלצהיימר. המחקר, שבוצע בדגימות של חולים בנתיחה שלאחר המוות ובמודלים של בעלי חיים של המחלה, יחזק את תכנון הטיפולים העתידיים לטיפול בדמנציה זו ובהפרעות נוירולוגיות אחרות.
כריסטינה מלגלדה, שהובילה את המחקר, וג'ניס קמפוי-קמפוס, מחברו הראשון, פרסמו את המאמר ב מחקר חומצות גרעין. מלגלדה הוא פרופסור בפקולטה לרפואה ומדעי הבריאות של ה-UB וב-UBneuro, ויחד עם Campoy-Campos חברים ברשת למחקר ביו-רפואי בנושא מחלות ניווניות (CIBERNED).
פונקציה חדשה לחלבון RTP801
מחלת אלצהיימר היא הסוג השכיח ביותר של דמנציה וגורמת לירידה הדרגתית בקוגניציה, בזיכרון ובמיומנויות השפה, כמו גם להפרעות רגשיות ופסיכיאטריות. זה מאופיין בהצטברות של רובדי β-עמילואיד מחוץ לנוירונים וחלבון טאו עם היפר-פוספורילציה בתוך נוירונים, שמשנים את תפקוד המוח וגורמים למוות של תאים.
כעת, מחקר זה חושף תפקיד לא ידוע קודם לכן לחלבון RTP801, גורם תגובה ללחץ שנמצא בשפע בחולים עם מחלות ניווניות עצביות כגון מחלת אלצהיימר. לפי הממצאים, חלבון זה יכול לשנות את המנגנונים המולקולריים התומכים בהישרדות הנוירונים על ידי השפעה על התרגום של RNA לחלבונים.
מלגלדה אומר ש"עד עכשיו ידענו שהחלבון RTP801, שנמצא בנוירונים בהיפוקמפוס, היה מעורב בפתולוגיה של אלצהיימר, כפי שפרסמנו במאמר קודם (מוות ומחלות תאים2021). אז גילינו שרמות החלבון הזה עלו באופן משמעותי בשני מודלים של עכברים של אלצהיימר וגם בדגימות שלאחר המוות של חולים, וערכים אלה היו בקורלציה עם התקדמות המחלה".
"ברמה מכניסטית, ראינו שהפחתת ביטוי RTP801 מנעה ליקויים קוגניטיביים ודלקות, במיוחד על ידי הפחתת ההפעלה של הדלקת ההיפוקמפוסית, כלומר המנגנון המעבד ציטוקינים בתגובות דלקתיות ומניע גליוזיס (הפעלה מחדש ושגשוג של תאי גלייה)", ממשיך המומחה.
מדוע מנגנון זה חיוני לבריאות הנוירונים?
המחקר מתאר כיצד גורם RTP801 מווסת באופן שלילי את הפעילות של קומפלקס tRNA ligase (tRNA-LC), שהוא קריטי לעיבוד מולקולות RNA. בהקשר של מחלת אלצהיימר, רמות גבוהות יותר של RTP801 יכולות לעכב את התסביך הזה ולגרום לבעיות בשחבור RNA וייצור שלאחר מכן של חלבונים רלוונטיים, כגון גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF), המחמירות בעיות קוגניטיביות במודל עכבר של מחלת אלצהיימר.
Campoy-Campos מציינת כי "במחקר זה, מצאנו שרמות גבוהות של RTP801 מפריעות לקומפלקס ה-tRNA ligase, האחראי על עיבוד ה-RNA, במיוחד בתהליך הקשירה של האקסונים שלו, לאחר ביקוע האינטרונים. זה התהליך מתרחש הן ב-RNA השליח – המכיל את המידע לבניית החלבון – והן ב-Transfer RNAs, הנושאים את חומצות האמינו כדי לתרגם אותו". החוקר מדגיש כי "תהליך זה חיוני לסינתזה נכונה של חלבונים בריבוזום, אברוני התא שבהם מתרחש התרגום של RNA לחלבונים".
מעניין שהאינטראקציה הזו בין RTP801 לבין קומפלקס ה-tRNA ligase משפיעה גם על הקישור ל-RNA של גורם שעתוק הנקרא XBP1s. גורם זה מסייע לתאים להתמודד עם מתח ברשת האנדופלזמית – איבר שנוצר על ידי קבוצה של בורות מים וחללים קרומיים בציטופלזמה של התא – ומקדם את הביטוי של BDNF, נוירוטרופין חיוני להעברה סינפטית, זיכרון והישרדות נוירונאלית".
Genís Campoy-Campos, מחבר ראשון
עיבוד RNA שונה – תוצאה של רמות גבוהות של RTP801 – מזיק מאוד לנוירונים, משבש את יכולתם לסנתז חלבונים ולהגיב ללחץ. כפי שמלגלדה מציינת, עיבוד RNA שונה זה מוסיף מרכיב רעיל חדש לאבולוציה הידועה עד כה של מחלת האלצהיימר. "אנחנו מביאים כעת לשולחן את הרעילות של RNAs לא קשורים ואת ההשלכות שלה כמנגנון ניווני ניווני חדש באלצהיימר", היא אומרת.
חיזוק טיפולים עתידיים לטיפול במחלות ניווניות עצביות
הגילוי של פונקציות חדשות של חלבון RTP801 עשוי לפתוח אפשרויות טיפוליות עתידיות לטיפול בפתולוגיות נוירודגנרטיביות ולשמור על תפקוד המוח ובריאות הנוירונים. במובן זה, מלגלדה מציינת כי "אם נוכל לעצב מעכבים של חלבון RTP801 – שעליו אנו עובדים כעת – או לשמר את הפעילות של קומפלקס ה-tRNA ligase, נוכל באופן ספציפי לחסום את התפקודים הרעילים ביותר של גורם זה ולשמר חיוניות תהליכים עצביים".
החוקרים מסכמים כי "זה מציע מגוון חדש של אפשרויות טיפוליות חדשניות בהקשר של הפרעות נוירולוגיות אלו".
