מדענים במרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל זיהו 16 גנים שתאי סרטן השד משתמשים בהם כדי לשרוד בזרם הדם לאחר שהם נמלטו מאזורי הגידול דלי החמצן. כל אחד מהם מהווה יעד טיפולי פוטנציאלי לעצור את הישנות הסרטן, ואחד – MUC1 – נמצא כבר בניסויים קליניים.
המחקר פורסם באינטרנט ב-28 בספטמבר בכתב העת תקשורת טבע.
עמוק בתוך גידול, מלא בתאים המתחלקים במהירות, תאים סרטניים מתמודדים עם מחסור בחמצן, מצב הנקרא היפוקסיה. תאים סרטניים ששורדים את הסביבות הקשות הללו בסופו של דבר מחפשים את מה שהם החמיצו, עושים את דרכם לאט לזרם הדם העשיר בחמצן ולעתים קרובות זורעים גרורות במקומות אחרים בגוף, מסבירה מחברת המחקר הראשית דניאל גילקס, Ph.D., עוזרת פרופסור לאונקולוגיה בג'ונס הופקינס.
הצוות זיהה 16 גנים האחראים להגנה זו מפני מיני חמצן תגובתיים, "שהוא מתח המתרחש כאשר התאים נכנסים לזרם הדם", אומר גילקס. "למרות שהתאים ההיפוקסיים ממוקמים במה שאנו מכנים האזור הפרינקרוטי של גידול – כלומר הם יושבים ממש ליד תאים מתים -; אנחנו חושבים שהם מסוגלים לנדוד לרמות גבוהות יותר (חמצן) שם הם יכולים למעשה למצוא את זרם הדם", היא אומרת. "תאים המסוגלים לשרוד ריכוזי חמצן סופר נמוכים עושים עבודה טובה יותר בהישרדות בזרם הדם. כך, גם לאחר הסרת גידול, אנו מגלים לפעמים שתאים סרטניים הוקמו במקום אחר בגוף. רמות נמוכות יותר של חמצן בגוף גידול מתאם עם פרוגנוזה גרועה יותר."
המדענים ביקשו ללמוד מה עוזר לתאים פוסט-היפוקסיים אלו לשרוד בסביבה שתהרוג תאים סרטניים אחרים, ואילו גנים הופעלו כדי להקל על ההישרדות.
במחקרי מעבדה, הצוות של גילקס סימן תאים היפוקסיים בצבע ירוק, ולאחר מכן יישם טכניקה שנקראת transcriptomics מרחבית כדי לזהות אילו גנים הופעלו באזור הפרינקרוטי, וזו נשארה דולקת כאשר התאים היגרו לאזורי גידול מחומצנים יותר. הם השוו תאים בגידולים הראשוניים של עכברים עם אלה שנכנסו לזרם הדם או לריאות. תת-קבוצה של גנים המושרים על ידי היפוקסיה המשיכה להתבטא זמן רב לאחר שתאים סרטניים ברחו מהגידול הראשוני.
התוצאות מצביעות על פוטנציאל למעין זיכרון של חשיפה למצבים היפוקסיים".
דניאל גילקס, Ph.D., עוזר פרופסור לאונקולוגיה בג'ונס הופקינס
המחקר החדש הראה פער בין מה שמתרחש במודלים של מעבדה לבין מה שקורה בגוף האדם, פתר תעלומה שתמיהה מדענים. כאשר התאים בצלחת הינם היפוקסיים וחוזרים לרמות גבוהות של חמצן תוך זמן קצר, הם נוטים לְהַפְסִיק מבטאים את הגנים (הנגרמות על ידי היפוקסיה) וחוזרים לשגרה. עם זאת, בגידולים, היפוקסיה יכולה להיות יותר מצב כרוני, לא חריף. כאשר הצוות של גילקס חשף תאים להיפוקסיה לתקופה ארוכה יותר -; חמישה ימים הספיקו בדרך כלל -; הם חיקו את מה שקורה בדגמי העכברים.
התוצאות היו חזיות במיוחד לסרטן שד משולש שלילי (TNBC), שיש לו שיעור גבוה של הישנות. החוקרים מצאו שביופסיות חולים מ-TNBC שחזרו תוך שלוש שנים היו רמות גבוהות יותר של חלבון הנקרא MUC1.
כחלק ממודל המחקר שלהם, גילקס והצוות חסמו MUC1 באמצעות תרכובת בשם GO-203 כדי לראות אם היא תפחית את התפשטות תאי סרטן השד לריאה. מטרתם הייתה לחסל באופן ספציפי תאים גרורתיים אגרסיביים, פוסט-היפוקסיים.
"אם נפחית את הרמה של MUC1 בתאים ההיפוקסיים האלה, הם לא היו מסוגלים יותר לשרוד בזרם הדם או בנוכחות מיני חמצן תגובתיים, והם יצרו פחות גרורות בעכברים", אומרת גילקס. עם זאת, ישנם גורמים אחרים שמשחקים, היא אומרת, ומחקר נוסף יהיה צורך לראות אם ממצא זה נכון בכל סוגי הסרטן.
מיקוד לניסוי קליני שלב I/II MUC1 לחולים עם סרטן מתקדם במגוון סוגי גידולים מוצקים -; כולל אלה שנמצאו בסרטן השד, השחלות והמעי הגס -; נמשך, אומר גילקס.
מחברי המחקר היו Inês Godet, Harsh Oza, Yi Shi, Natalie Joe, Alissa Weinstein, Jeanette Johnson, Michael Considine, Swathi Talluri, Jingyuan Zhang, Reid Xu, Steven Doctorman, Genevieve Stein-O'Brien, Luciane Kagohara, Cesar Santa. -מריה ואלנה פרטיג, מג'ונס הופקינס, ודלמה Mbulaiteye מתוכנית STEP-UP של NIDDK במכון הלאומי לבריאות.
העבודה מומנה על ידי קרן Jayne Koskinas Ted Giovanis לבריאות ומדיניות, מענק NCI/SKCCC Core מספר P50CA006973, מענק NCI מספר 5U01CA253403-03, והמרכז הלאומי לסרטן.
סנטה-מריה קיבלה כספי מחקר מאסטרזנקה, GSK/Tesaro, Merck, Gilead, Celldex, BMS ופייזר, ודמי ייעוץ מסיאטל ג'נטיקס. Fertig מכהן במועצת המייעצת המדעית של Resistance Bio, היא יועצת עבור Merck ו-Metag Therapeutics, וקיבלה מימון מחקר מ-Abbvie, Inc. ו-Roche/Genentech. מערכות יחסים אלו מנוהלות על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בהתאם למדיניות ניגוד העניינים שלה.
