מחקר זבובי פירות פותר מחלות אנושיות ומזין גישת אימונותרפיה חדשה לסרטן

מדענים פתרו תעלומת רצח סלולרית כמעט 25 שנה לאחר שהתיק התקרר. בעקבות שובל של עדויות מזבובי פירות לעכברים לבני אדם גילו שתאים קניבליסטים עשויים לגרום למחסור חיסוני נדיר באדם. כעת התגלית מראה הבטחה לשיפור הטיפול המתפתח בסרטן.

מאמר זה לוקח אותנו מביולוגיה בסיסית מאוד של תאים בזבוב, להסבר מחלה אנושית ולרתימת הידע הזה לטיפול בסרטן. כל אחד מהצעדים האלה מרגיש כמו תגלית גדולה, אבל הנה הם כאן, הכל במאמר אחד."

דניס מונטל, UC סנטה ברברה

חוקרים במעבדה של מונטל פרסמו את ממצאיהם ב-Proceedings of the National Academy of Sciences וכעת הם חוקרים את המנגנונים וההשלכות.

גן עתיק

הדמות העיקרית בסיפור הזה היא גן, Rac2והחלבון שהוא מקודד. Rac2 הוא אחד משלושה Rac גנים בבני אדם. "הגזע הוא מאוד עתיק באבולוציה, אז הוא חייב למלא תפקיד בסיסי", אמר הסופר הבכיר מונטל, פרופסור דוגאן ופרופסור מכובד לביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית.

חלבוני גזע מסייעים בבניית הפיגום של התא, הנקרא שלד הציטו. שלד הציטוס עשוי מחוטים דינמיים המאפשרים לתאים לשמור על צורתם או לעוות לפי הצורך. בשנת 1996, תוך כדי מחקר של קבוצה קטנה של תאים בשחלת זבוב הפירות, קבע מונטל שחלבוני Rac מסייעים בתנועת התא. מאז, התברר ש-Rac הוא מווסת כמעט אוניברסלי של תנועתיות התא בתאי בעלי חיים.

עוד בשנות ה-90, היא שמה לב שצורה היפראקטיבית של חלבון Rac1, המתבטאת רק בכמה תאים בחדר הביצים של זבוב, הרסה את כל הרקמה. "רק ביטוי של Rac פעיל זה בשישה עד שמונה תאים הורג את הרקמה כולה, המורכבת מכ-900 תאים", הסבירה הסופרת הראשית Abhinava Mishra, מדען פרויקט במעבדה של מונטל.

למה זה קרה? איך זה עובד? "זה היה מקרה קר בן 25 שלנו", אמר מונטל.

לפני מספר שנים, החלו לצבור עדויות המצביעות על אכילת תאים, הידועה גם בשם קניבליזם, בהרס רקמות. ישנו שלב בהתפתחות ביצית זבוב רגילה שבו תאים מסוימים הדומים לתאי הגבול צורכים את שכניהם מכיוון שכבר אין בהם צורך. אכן, קניבליזם תאי אינו נדיר כפי שניתן לצפות: מיליוני תאי דם אדומים ישנים נמחקים מגוף האדם כך בכל שנייה.

Rac2 הוא מרכיב אחד בתהליך האכילה המורכב. Rac עוזר לתא האכיל לעטוף את המטרה שלו. הצוות היה סקרן אם צורה היפראקטיבית של החלבון גורמת לתאי הגבול לצרוך בטרם עת את שכניהם.

כדי שזה יקרה, תאי הגבול צריכים לזהות את המטרות שלהם, מה שדורש קולטן מסוים. ואכן, כשמישרה חסמה את הקולטן הזה, תאי הגבול המבטאים Rac מופעל לא צרכו את שכניהם, ותא הביצים נשאר חי ובריא.

"המקרה הקר בן ה-25 שלנו נפתר, וזה היה מאוד מספק עבורנו", קרא מונטל. "אבל זה תחום די נישה של פיתוח ביצי תסיסנית". עם זאת, ההשלכות יגדלו בקרוב.

מצב חיסוני מסתורי

בערך בזמן שהמעבדה שלה פרצה דרך, מונטל קלטה את רוחו של מחקר מסקרן בכתב העת Blood. מאמר זה מצא שלשלושה אנשים לא קשורים הסובלים מזיהומים חוזרים הייתה אותה מוטציה בדיוק, המפעילה את Rac2, חלבון Rac המיוצר בתאי דם. היא חשדה שהגילוי האחרון של המעבדה שלה בזבובי פירות עשוי לשפוך אור על החידה הזו.

המוטציה של החולים הייתה רק הפעלה קלה, ובכל זאת היה די בכך שכולם סבלו מזיהומים מרובים ובסופו של דבר נזקקו להשתלות מח עצם. בדיקות דם גילו שלחולים הללו כמעט ולא היו תאי T, סוג מיוחד של תאי דם לבנים החיוניים למערכת החיסון. הצוות במכוני הבריאות הלאומיים החדיר את המוטציה Rac2 לעכברים ומצא את אותו אובדן מסתורי של תאי T. הם גם גילו שתאי ה-T עם Rac היפראקטיביים התפתחו באופן נורמלי במח העצם של החיות, והיגרו אל התימוס, שם הם המשיכו להתבגר ללא תקלות. אבל אז נראה שהם פשוט נעלמו. אז, המאמר הסתיים בתעלומה: מה גרם לתאי ה-T להיעלם?

מחברי המחקר ההוא שמו לב שרבים מהנויטרופילים של החולים -; סוג אחר של תאי דם לבנים -; הוגדלו. נראה היה שהם צורכים די הרבה התנהגות חומרית וחריגה אצל אדם בריא אחרת.

מונטל תהה אם תאי ה-T של החולים נעלמים מכיוון שתאי החיסון המולדים שלהם, כמו נויטרופילים עם Rac2 פעיל, אוכלים אותם, בדומה לתאי הגבול של זבוב הפירות עם Rac פעיל אוכלים את תא הביצים. הצוות שלה הפנה את תשומת לבם למקרופאגים -; מקבילו הרעבני יותר של הנויטרופיל -; לחקור. Mishra התרבית מקרופאגים אנושיים עם ובלי Rac2 היפראקטיבי יחד עם תאי T. הוא הבחין שמקרופאגים עם Rac היפראקטיביים צרכו יותר תאים, מה שמאשר את השערת הקבוצה מעבודתם עם זבובי פירות.

כדי לבדוק אם זה עלול לגרום למחסור החיסוני שנצפה, מחברת שותפה מלאני רודריגז (סטודנטית לתואר שני במעבדה של מונטל) לקחה דגימות מח עצם מעכברים עם אותה היפראקטיבית Rac2 מוטציה שנמצאה בחולים. לאחר מכן היא גידלה את תאי הגזע של מוח למקרופאגים, וביצעה ניסוי דומה למישרה, אבל הפעם ערבבה גם מקרופאגים וגם תאי T עם ובלי Rac2 מוּטָצִיָה.

היא גילתה שמקרופאגים עם Rac2 פעיל צרכו יותר תאי T מאשר מקביליהם הרגילים. עם זאת, תאי T עם Rac2 פעיל היו גם פגיעים יותר לצריכה מכל סוג של מקרופאגים. אז ההסבר הסביר ביותר לתאי T החסרים של החולים היה שילוב של צריכה מוגברת על ידי מקרופאגים וכן פגיעות מוגברת של תאי T עצמם. תעלומה רפואית אנושית נפתרה על סמך תצפיות בסיסיות בזבובי פירות.

רתימת תאי haywire

ההשלכות של התובנות הללו התרחבו בינואר 2020, כאשר הכותבת המשותפת, Meghan Morrissey, התראיינה לתפקיד סגל ב-UCSB. בהרצאתה היא תיארה תכנות מקרופאגים לאכילת תאים סרטניים כטיפול חדשני למחלה, גישה שנקראת CAR-M. מוריסי גילה שהוספת קולטן CAR למקרופאגים מעודדת התנהגות זו. אבל זה היה גם ברור שהשראת המקרופאגים לאכול יותר תהפוך את הגישה ליעילה יותר -; במיוחד אם הם היו צורכים במיוחד, והורגים, תאים סרטניים שלמים.

ובכן, אם היה דבר אחד שמונטל והמעבדה שלה למדו, זה איך לגרום למקרופאגים לאכול ולהרוג תאים חיים שלמים. אז הם שיתפו פעולה עם מוריסי, כיום עוזר פרופסור לביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית, כדי לקבוע אם הוספת Rac2 מופעל תגביר את היעילות של גישת CAR-M.

רודריגז גידל מקרופאגים ממח העצם של עכברים רגילים ומוטנטים עם Rac2 משופעל. בכל אחת מהקבוצות הללו, מוריסי ביטא קולטן דמה או קולטן CAR, המזהה תאי B (סוג אחר של תאי דם לבנים). הם גילו שתאי Rac הנורמליים וההיפראקטיביים עם קולטני הדמה לא אכלו מטרות רבות של תאי B. המקרופאגים הנורמליים עם קולטני CAR צרכו הרבה יותר תאי B, כפי שהראה מוריסי בעבר. עם זאת, המקרופאגים עם ה-Rac ההיפראקטיבית והן עם קולטני ה-CAR אכלו פי שניים יותר תאי B מקבוצת ה-CAR בלבד. נראה שהפעיל Rac2 גם הגדיל את מספר מה שנקרא "אוכלי על" -; מקרופאגים רעבים שאוכלים והורגים תאים סרטניים מרובים.

התוצאות הבהירו כי Rac מופעל והקולטן היו נחוצים להשפעה המשופרת. "אם אתה מוסיף Rac פעיל ללא הקולטן הנכון, זה לא עושה כלום", הסביר מונטל.

רמת שליטה זו היא חדשות טובות עבור כל טיפול פוטנציאלי, מכיוון שהיא תיתן לרופאים דרך למקד את התקפת המקרופאגים המותאמים על תאים סרטניים. רופאים מקווים שגם לא יצטרכו לדאוג שהתאים המהונדסים יאכלו את תאי ה-T של המטופל, כי לתאי ה-T לא יהיה את הפעילות הפעילה Rac2 מוטציה הופכת אותם לפגיעים יותר לכך, כפי שגילה רודריגז בעבר.

קיים כיום טיפול בסרטן בשם CAR-T, המשתמש בקולטן ה-CAR ובתאי T של המטופל עצמו כדי לתקוף ולהרוס סוגי סרטן. זה יעיל מאוד נגד חלק מסוגי הסרטן, אבל ישנם רבים שאינם מגיבים. CAR-M, בן דוד חדש יותר ל-CAR-T, נכנס לאחרונה לניסויים קליניים בבני אדם ועד כה נראה בטוח. מונטל וקבוצתה מעוניינות לרתום מקרופאגים מסוג CAR המשופרים על-ידי Rac כדי להגביר את היעילות של טיפולי CAR-M. הם הגישו פטנט זמני על הטכניקה -; לה הם קוראים גזעCAR-M -; ומזמינים חברות ביוטכנולוגיה לשתף פעולה בהמשך פיתוח הגישה.

מאמר רב-גוני חדש זה מעלה הן שאלות מדעיות בסיסיות והן שאלות מעשיות, שהמעבדה החלה להתמודד עמן. הם בודקים אם הטכניקה, שכל כך יעילה במעבדה, תעבוד גם בתאי חיסון שנאספו לאחרונה ובמודלים של סרטן בעלי חיים, בעכברים ובדגי זברה. הצוות גם בוחן כיצד Rac2 גורם לכל זה לקרות ברמה המולקולרית, עמוק בתוך התאים.

בהמשך השורה, מונטל רוצה לדעת לכמה סוגי סרטן הטיפול RaceCAR-M עשוי לכוון בהצלחה. לשם השוואה, CAR-T היה יעיל נגד סוגי סרטן כמו לוקמיה ולימפומה, אך לא נגד סרטן מוצק כמו שד, ריאות או מעי גס.

התוצאות הדהימו את מונטל, ביולוגית תאים מוערכת עם יותר מ-100 מאמרים על שמה. "זה העיתון האהוב עליי עד כה," היא אמרה.

"היה לנו מקרה קר בן 25 שנה בזבובי פירות, ופתרנו את זה", הוסיף מונטל. "וזה עזר לנו לפתור את התעלומה של כשל חיסוני אנושי בלתי מוסבר. ואז רתמנו את הידע הזה כדי לשפר אימונותרפיה פוטנציאלית לסרטן.

"זו הייתה רק תעלומה אחת אחרי השניה, וראק התברר כתשובה לכל אחד מהם."

אתה יכול לשמוע עוד על הדרך מזבובי פירות לטיפול פוטנציאלי בסרטן בראיון SNPets של Montell עם האגודה הגנטית של אמריקה, פרקים 4-6.