עדויות גנטיות חדשות מצביעות על כך שמיקוד GIPR ו- GLP1R עלול להפחית את דפוסי השתייה המזיקים תוך שיפור בריאות הכבד והמטבולי, ולפתוח את הדלת כדי להחליף מחדש תרופות מטבוליות קיימות להפרעות בשימוש באלכוהול.
מחקר: Agonism שעוצב גנטית GLP1R ו- GIPR מפחיתים שתיית זלילה ופנוטיפים הקשורים לאלכוהול: מחקר אקראליזציה של מיקוד תרופות מרובי-אנטריות. קרדיט תמונה: Voyagerix / Shutterstock
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת פסיכיאטריה מולקולרית בדק אם אגוניזם פרוקסי גנטית של קולטן פפטיד 1 דמוי גלוקגון (GLP1R) וקולטן פוליפפטיד תלוי גלוקוז (GIPR) משפיע על הפרעת השימוש באלכוהול (AUD) ועל שימוש באלכוהול בעייתי (PAU).
הפוטנציאל הטיפולי של אגוניסטים GLP1R ואגוניסטים GIPR/GLP1R כפולים (להלן, GIPR/GLP1R) משתרע מעבר למחלות מטבוליות, כמו השמנת יתר וסוכרת. עדויות הולכות וגוברות מראות כי טיפולים אלה עשויים להתייחס גם להפרעות בשימוש ב- AUD וחומרים (SUDS). אגוניסטים GLP1R מבטיחים להפחית את צריכת הסמים והאלכוהול.
עדויות פרה -קליניות מצביעות על כך שאגוניזם של GIPR משפיע על ויסות המשקל ועל מטבוליזם הגלוקוז. יתר על כן, גרסאות גנטיות ב- GIPR קשורות לתלות באלכוהול, ומדגישות את הרלוונטיות שלה בביולוגיה של התמכרות. יתר על כן, אגוניסטים GIPR/GLP1R מראים יעילות מטבולית מעולה מאשר אגוניסטים GLP1R בלבד, ומדגישים את ההשפעות הסינרגיסטיות הפוטנציאליות של מיקוד לשניהם.
על המחקר
המחקר הנוכחי העריך אם GLP1R של GLP1R ובגוניזם משפיע על התנהגויות AUD ו- PAU באמצעות אקראיות מנדליאנית-מטרה תרופתית (MR). GIPR ו- GLP1R הועברו באמצעות נתוני אינדקס מסת גוף (BMI) ונתוני המוגלובין גליזציה (HBA1C), מכיוון שתכונות אלה לוכדות את השפעות הליבה של האגוניסטים שלהם.
פולימורפיזמות חד-נוקלאוטידים (SNPs) הממוקמים בתוך 500 קילובאזים של לוקוס GLP1R וקשור לרמות HBA1C אצל משתתפי אבות אבות אירופיים של בנק הביוב של בריטניה (UKB) כדי לחקור את האגוניזם GLP1R. מכשירי GLP1R ו- GIPR פותחו בנפרד באמצעות נתוני המחקר של Association Association (GWAS).
מכשירי BMI ו- HBA1C עבור GIPR ו- GLP1R הוסברו למכשירים בודדים שתפסו את שני לוקוסים כדי לדגמן את ההשפעות של אגוניסטים GIPR/GLP1R. כדי לאמת מכשירים, נבדקו האסוציאציות שלהם עם השמנת יתר וסוכרת מסוג 2 (T2D) לכל חשיפה. יתר על כן, שיעור האנשים הנושאים לפחות אלל הפעלה אחד במיקומי GLP1R ו- GIPR הוערך באוכלוסיות אירופאיות, אפריקאיות ומזרח אסיה. הממצאים שוכפלו במערכי נתונים עצמאיים, נתמכו על ידי ניתוחי קולוקליזציה ונבדקו עם מכשירי רגישות מרובים לחיזוק ההשלכה הסיבתית.
קבוצה מקיפה של תוצאות הקשורות לאלכוהול אוצרה כדי להעריך את הפוטנציאל הטיפולי של אגוניזם GIPR ו- GLP1R. הניתוח העיקרי התמקד ב- PAU; בנוסף, נבדקו התנהגויות צריכת אלכוהול מובחנות.
תוצאות המשקאות לשבוע היו בעיקר בטלות אצל משתתפי אבות האירופה, מה שמצביע על השפעות עשויות להתרכז בתבניות זלילות/כבדות. יתרה מזאת, שיעורי שימוש לרעה באלכוהול שזוהו באמצעות ניתוח כיתות סמוי של למעלה מ 410,000 משתתפי UKB שולבו כדי לחקור לעומק כיצד פעילות GIPR ו- GLP1R עשויה להשפיע באופן דיפרנציאלי על התנהגויות השתייה.
נבדקו גם קשרים עם SUDs אחרים, כולל קנאביס (CUD), אופיואיד (OUD) וטבק (TUD), והתנהגויות לחיבה מזון. יתר על כן, נותחו שש תוצאות הקשורות לכבד; אלה היו מחלות כבד הקשורות לאלכוהול (ALD), מחלות כבד שומניות לא אלכוהוליות (NAFLD) ואנזימי כבד: פוספטאז אלקליין, גמא-גלוטמיל טרנספרז (GGT) ואלנין אמינו-טרנספרז (ALT), ואספרטט אמינוטרנספרז.
מחקר זה השתמש בנתוני GWAS ברמת סיכום הנוגעים להמוגלובין גליזציה (HBA1C) ומדד מסת גוף (BMI) לבניית מכשירים גנטיים הדוגמתיים GLP1R ואגוניזם GIPR. בנינו שלושה סוגים של מכשירים: האחד ש- proxies glp1r אגוניזם, כזה שמגדיל את אגוניזם Gipr, ומכשיר משולב אחד שמגדיל את האגוניזם הכפול Glp1r ו- Gipr. כל סוג מכשיר כלל מקורות חשיפה מרובים המחקים את התגובות הפיזיולוגיות הצפויות למודולציה פרמקולוגית של המטרות (הורידה את המוגלובין הגליקטי (HBA1C), הפחתת מדד מסת הגוף (BMI) וביטוי GLP1R או GIPR בקליפת המוח). ערכות מכשירים לכל חשיפה של BMI ו- HBA1C נבנו בשני סטטיסטיקות סיכום של GWAS עצמאיות (BIOBANK BIOBANK (פלוס ענק עבור BMI) ותוכנית מיליון הוותיקים (MVP)). לאחר מכשור ואימות עם האינדיקציות הקליניות העיקריות לאגוניזם GLP1R ו- GIPR (סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר), והערכת השפעתם על בריאות הכבד, השגנו מבחר של תוצאות הקשורות להפרעת שימוש באלכוהול (AUD) והתנהגות צריכת אלכוהול כדי להעריך את ההשפעה של Agonism GLP1R ו- GIPR. הקשרנו את הניתוחים הקשורים לאלכוהול על ידי ניתוח הפרעות אחרות בשימוש בחומרים וחקירת תוצאות הקשורות לחיבה של מזון שדיווחו על עצמם. בגלל הזמינות של גדלי מדגם גדולים ונקודות הקצה הרלוונטיות ביותר, השתמשנו בנתונים ממוצא האירופי כמערך הניתוח העיקרי, אך ביצענו גם ניתוחים באמצעות מקורות נתוני אבות אסיאתיים ואפריקאים. לבסוף, עבור כל אומדני ה- MR-Target Sured, המדגימים עדויות למערכת יחסים (שיטת MR עיקרית של SURG-Target P <0.05), ביצענו ניתוחי קולוקליזציה כדי להעריך עדויות של גרסאות סיבתיות משותפות בין חשיפות הסמן הביולוגי והתוצאות ב- GLP1R ו- GIPR הגנומיות. אקראליזציה של מר מנדליאנית, קולטן פפטיד -1 דמוי גלוקגון GLP1R, קולטן פוליפפטיד אנסולינוטרופי תלוי גלוקוז, מחלת כבד שומנית לא אלכוהולית, מחלת כבד הקשורה לאלכוהול ALD, פולימורפיזם של נוקליאוטיד יחיד של SNP, מדד גוף BMI.
ממצאים
עבור אגוניזם GLP1R, הפחתה של פרוקסי -גנטית ב- BMI באמצעות GLP1R הראו אסוציאציות עקביות עם ירידה בסיכון להשמנה; רמות HBA1C נמוכות יותר היו קשורות גם לסיכון מופחת לסוכרת מסוג 2 (T2D).
עבור אגוניזם של GIPR, הפחתה של גנטית גנטית ב- BMI על ידי גרסאות GIPR היו קשורות באדיבות לסיכון השמנת יתר נמוך יותר; רמות HBA1C נמוכות יותר באמצעות GIPR היו מגנות באופן דומה מפני סוכרת מסוג 2 (T2D). עבור אגוניזם GIPR/GLP1R, BMI נמוך יותר באמצעות שני הפעלת הקולטנים מפחית משמעותית את הסיכון להשמנה.
באופן דומה, רמות HBA1C נמוכות יותר באמצעות לוקוסים GIPR/GLP1R היו קשורים לסיכון נמוך יותר ל- T2D. אללים המופעלים על ידי קולטנים הן במיקומי GLP1R והן ב- GIPR הראו שכיחות גבוהה בין אוכלוסיות. עם זאת, וריאציה ספציפית של אבות אבות ניכרה. יתרה מזאת, היו עדויות לשתייה זלילה נמוכה יותר הקשורה להורדת BMI דרך GIPR/GLP1R. הפחתה עקבית נצפתה עם הורדת BMI דרך GIPR בלבד, אך לא עם GLP1R.
יתר על כן, HBA1C הורדת גנטית באמצעות GIPR/GLP1R היה קשור ל -38% סיכויים מופחתים לשתייה כבדה רחבה עם קומורבידיות פסיכיאטריות בהשוואה להתנהגות שתייה קלה. כאשר מנותחים בנפרד, גם GLP1R וגם GIPR הראו אסוציאציות מגנות לשיעורי שתייה בסיכון כבד. ניתוחי CUD, OUD ו- TUD סיפקו תוצאות NULL עקביות.
עם זאת, BMI שהורדה גנטית באמצעות GIPR/GLP1R הראו אסוציאציות חזקות עם העדפות מזון, במיוחד אוכל צמחוני ושומני. הורדת BMI באמצעות GIPR/GLP1R הייתה קשורה להעדפה נמוכה יותר למזונות שומניים והעדפה מוגברת למזון צמחוני. השפעות אלה הונעו בעיקר על ידי GIPR והיו חזקות יותר למכשירים הקשורים ל- BMI מאשר ל- HBA1C. הורדת HBA1C באמצעות GIPR/GLP1R הציגה גם קשרים מועילים עם חיבה למזון צמחוני, אם כי השפעה זו הייתה פחות עקבית וחלשה בדרך כלל.
הורדת HBA1C על ידי גרסאות GIPR/GLP1R הייתה קשורה ל- NAFLD נמוך יותר, ו- GIPR בעיקר הניע את הקשר הזה. שום קשר לא נצפה במחלות כבד הקשורות לאלכוהול (ALD). ראוי לציין כי GIPR או GLP1R לא הראו קשר עם ALD. יתר על כן, הורדת HBA1C באמצעות GIPR/GLP1R נקשרה בעקביות ל- ALT ו- GGT נמוכים יותר, שהונעו בעיקר על ידי GIPR. הורדת BMI על ידי גרסאות GIPR הראו גם קשרי מגן דומים עם אנזימי כבד.
בהתחשב באסוציאציות המגן החזקות עם התנהגות שתייה כבדה וקשרים מתועדים בין מחלות לב וכלי דם לבין התנהגויות אלה, החוקרים השתמשו ב- MR דו-שלבי כדי לחקור האם הפחתת צריכת אלכוהול מתווכת את ההשפעות הקרות-מוגנות של GLP1R ואגוניזם GIPR על סיכון מחלת עורקים (CAD).
מחקר זה הראה כי הורדת BMI באמצעות GIPR/GLP1R מפחיתה את סיכון ה- CAD, ואילו שתיית זלילה מגדילה את הסיכון, וכי כ- 12.6% מהשפעת GIPR/GLP1R ו- 12.2% מהשפעת ה- GIPR על סיכון ה- CAD תווכו באמצעות שתיית זלילה מופחתת.
ניתוחים גישושיים בקבוצות שאינן אירופיות הוחלפו ובעיקר עקבי בכיוון, ולכן לא ניתן היה להסיק מסקנות ספציפיות למקום.
מסקנות
לסיכום, התוצאות מדגישות את הפוטנציאל הטיפולי של אגוניזם GIPR ו- GLP1R, במיוחד במיקוד GIPR/GLP1R, בשיפור בריאות הכבד והפחתת התנהגויות PAU. היתרונות שנצפו מדגישים את הפוטנציאל של סוכנים אלה לטפל בנטל של AUDS ושילוביות מטבוליות.
הכותבים מפרשים את האסוציאציות המעוגנות של BMI כמתואמות יותר עם מסלולי התנהגות או CNS המקושרים, ועמותות מעוגנות HBA1C כתואמות יותר מסלולי מטבוליות, תוך ציון כי אישור מכניסטי מחייב ניסויים קליניים. המחקר מציין גם כי מודלים גנטיים אינם יכולים לתפוס השפעות ספציפיות לתרופות, ומדגישות את הצורך במחקרים קליניים עתידיים לבדיקת התרגום.
